Infection à Mycobacterium tuberculosis chez les receveurs de transplantations d’organes solides

La tuberculose est une infection opportuniste grave qui peut affecter les receveurs de greffe L’incidence de la tuberculose chez ces personnes est – fois plus élevée que celle de la population générale, avec un taux de mortalité allant jusqu’à%. La forme la plus courante de tuberculose après transplantation est la réactivation La présentation clinique est souvent atypique et diversifiée, avec des sites d’affection insoupçonnés et insaisissables. Les manifestations incluent une fièvre d’origine inconnue et un dysfonctionnement de l’allogreffe. La co-infection avec d’autres pathogènes n’est pas rare. De nouvelles techniques telles que la PCR et la quantification de l’interféron. γ, ont été développés pour réaliser des diagnostics plus rapides et plus précis Le traitement nécessite un contrôle des interactions entre médicaments antituberculeux et immunosuppresseurs La prophylaxie contre la tuberculose latente est la principale approche du traitement, mais de nombreux problèmes restent non résolus, en raison de la difficulté à identifier les patients à risque tels que ceux avec des résultats de test de protéines non purifiées et la toxicité de la thérapie

La tuberculose a tendance à se comporter comme une infection opportuniste chez les patients ayant subi une transplantation d’organe solide. L’incidence de l’infection chez ces patients est estimée à – fois supérieure à celle de la population générale métabolisme. – En raison de la présentation clinique atypique De plus, le traitement pose des problèmes particuliers car les interactions entre médicaments immunosuppresseurs et traitements antituberculeux sont très importantes et peuvent conduire au rejet de greffe. La tuberculose peut contribuer directement au dysfonctionnement de la greffe et est associée à un taux de mortalité élevé. La prophylaxie demeure la meilleure approche thérapeutique. L’objectif était d’examiner les informations disponibles sur la tuberculose chez les receveurs de SOT. A l’exception des grandes Ong rapports de cas individuels provenant de nombreuses sources différentes

Épidémiologie et facteurs de risque

La fréquence de la maladie de Mycobacterium tuberculosis chez les receveurs de SOT dans la plupart des pays développés est de% -%, mais chez les receveurs de transplantation vivant dans des zones de forte endémicité, elle pourrait atteindre% Pour un pays donné, être directement associée à l’incidence spécifique dans la population générale, mais le premier est généralement – fois plus élevé que le dernier [-,] L’incidence de la tuberculose est de% -% parmi les receveurs adultes de greffe de foie,% chez les transplantés hépatiques pédiatriques,% – % chez les transplantés rénaux,% -% chez les transplantés cardiaques et% -% chez les transplantés pulmonaires [,,] Pour les receveurs de greffe de moelle osseuse, l’incidence rapportée est de% -% Plusieurs essais ont décrit des facteurs de risque le développement de la tuberculose chez les receveurs de greffe Parmi les facteurs de risque figurent le traitement immunosuppresseur par les anticorps anti-OKT ou anti-lymphocytes T , le diabète sucré, le chro maladie du foie chez les transplantés rénaux, infections coexistantes, p. ex. infection à cytomégalovirus, mycose profonde, pneumonie à Pneumocystis jiroveci et infection à Nocardia, et lésions sur une radiographie pulmonaire évoquant une infection tuberculeuse antérieure [,,,] Dans une étude portant sur des greffés rénaux, l’âge avancé et la cyclosporine utilisés la première année après la transplantation ont augmenté le risque de développer la tuberculose Parmi les receveurs de BMT, les facteurs de risque incluent la maladie du greffon contre l’hôte et l’irradiation corporelle totale

Pathogénèse

La forme la plus commune d’acquisition de la tuberculose après transplantation est la réactivation de l’infection latente chez les patients ayant déjà été exposés. Ces patients ont tendance à avoir une maladie plus précoce, comme mentionné dans Epidemiology and Risk Factors. , comme le prouvent les cas où la même souche M tuberculosis a été retrouvée chez des personnes ayant reçu des greffes rénales et pulmonaires du même donneur [,,] Une transmission de tuberculose d’un donneur vivant a été rapportée dans des transplantations hépatiques et rénales [ La tuberculose active doit être exclue pour les donneurs vivants potentiels au moyen de toutes les techniques de diagnostic disponibles, y compris la PCR. La transmission nonocomiale a également été décrite dans un programme de transplantation rénale dans lequel les données épidémiologiques et l’analyse du polymorphisme de longueur des fragments de restriction identifient une tuberculose. parmi les receveurs de greffe de rein qui développent La maladie s’est manifestée pendant une période de plusieurs mois chez les patients au cours d’une période de cinq mois Cinq cas ont été associés à un patient index qui avait été exposé à la tuberculose dans un autre hôpital Jereb et al déclarent que la bronchoscopie, l’intubation de ce patient et, remarquablement, une ventilation inadéquate de l’unité de transplantation rénale a probablement augmenté le risque de transmission de M tuberculosis pendant la flambée. Il ressort clairement de la littérature que l’infection primaire n’est pas fréquemment signalée dans cette population. les patients

Heure de début

La tuberculose se développe fréquemment dans la première année après la chirurgie chez les patients SOT, y compris les patients pédiatriques Les plus grandes séries publiées impliquant des patients avec tous les types de SOT décrivent un délai médian de début de la tuberculose de mois, mois en% -% des patients. les patients restants ont développé la tuberculose & gt; ans après la transplantation Bien que l’urémie chez les transplantés rénaux interfère avec la fonction des cellules T, qui joue un rôle important dans l’immunité contre les mycobactéries, l’apparition de la tuberculose chez ces patients est généralement plus tardive lorsque la fonction rénale est souvent normale. Les facteurs de risque de tuberculose précoce sont la réception de greffes non rénales, le rejet d’allogreffe, le traitement immunosuppresseur par des anticorps anti-OKT ou anti-lymphocytes T, et l’exposition antérieure à la tuberculose . La détection de lésions évocatrices d’une tuberculose telles que les ganglions lymphatiques hilaires calcifiés ou les granulomes par radiographie pulmonaire prétransplantatoire, en particulier dans les pays où les mycoses ne sont pas endémiques et où, par conséquent, de telles lésions donner une forte suspicion de tuberculose latente et w Nous ne connaissons pas de données solides qui démontrent que ces lésions radiologiques suggestives doivent être considérées comme des indications prophylactiques chez les patients ayant des résultats de tests PPD non réactifs et / ou anergiques et purifiés. Notre opinion est la suivante: au moins pour les receveurs de transplantations non-vivantes, ces lésions doivent être considérées comme telles

Manifestations cliniques

Une vaste série de greffes de tuberculose décrivait une atteinte pulmonaire chez% des patients, une tuberculose extrapulmonaire en% et une infection disséminée en%. Dans les poumons, les résultats radiologiques peuvent varier entre infiltrats interstitiels focaux ou diffus, nodules, épanchement pleural ou cavitaire. lésions La fièvre est presque toujours présente, en particulier chez les personnes présentant une maladie disséminée, et les symptômes constitutionnels sont également fréquents Toux, pyrexie et manque d’appétit sont les symptômes de présentation les plus fréquents chez les enfants Notons que divers, insoupçonnés et insaisissables Les maladies gastro-intestinales se présentent sous une grande variété de formes, y compris les saignements gastro-intestinaux, les péritonites et les ulcères. La tuberculose peut aussi toucher le pancréas et le foie. le système ostéo-articulaire, le SNC, le tractus génito-urinaire, les ganglions lymphatiques, le larynx, les glandes surrénales et la glande thyroïde [,,] Les lésions oculaires peuvent être des indicateurs précoces de dissémination Nous pensons que la tuberculose doit être envisagée chez tous les receveurs SOT avec fièvre d’origine inconnue . types d’infection dans cette population, des échantillons pour la détection des mycobactéries doivent être obtenus avant la transplantation, lorsque le patient est évalué comme candidat à la transplantation Échantillons respiratoires d’expectoration ou de liquide de lavage broncho-alvéolaire si l’échantillon d’expectoration était négatif et des signes radiologiques étaient présents, des échantillons d’urine ou de sang pourraient être utilisés. Dans certains cas, il peut être nécessaire d’effectuer une biopsie des ganglions lymphatiques, du foie ou de la plèvre, par exemple pour obtenir un diagnostic correct. En même temps Dans une série australienne impliquant des patients atteints d’une infection mycobactérienne provenant d’une population de receveurs de greffe pulmonaire et cardiaque-pulmonaire, Malouf et Glanville a trouvé que les patients pour lesquels le liquide de lavage broncho-alvéolaire était positif pour les isolats mycobactériens présentaient des signes de dysfonctionnement du greffon. Cependant, il n’y avait pas de différence significative de taux de rejet entre les patients et les patients sans infection mycobactérienne. critères incluaient l’infection par n’importe quel type de mycobactéries, et seuls les cas étaient dus à M. tuberculosis

Diagnostic

La suspicion de tuberculose chez les receveurs de greffe peut être retardée, car une maladie extrapulmonaire paucisymptomatique n’est pas rare. Un autre facteur qui rend la tuberculose difficile à diagnostiquer chez les transplantés est son association fréquente avec d’autres infections dans certaines séries , telles que comme une infection à cytomégalovirus, une infection à Nocardia, une pneumonie communautaire, une infection des voies urinaires et une aspergillose, qui modifient la symptomatologie déjà non spécifique. Un indice de suspicion élevé est nécessaire pour obtenir un diagnostic positif et il est recommandé d’envisager systématiquement des mycobactéries. cultures lors de l’évaluation d’une complication infectieuse dans cette population Cette recommandation s’appliquerait même si d’autres agents avaient déjà été isolés ou qu’un résultat de culture positif aurait pu être obtenu accidentellement dans le cadre d’évaluations de routine ou même lors de nécropsie. faible efficacité, justifiant plus En dépit de ce fait, le test PPD continue d’être la première étape de l’évaluation de l’infection à M tuberculosis. L’utilisation de tests cutanés anergiques pour valider les résultats négatifs du test PPD Les patients immunodéprimés ont été jugés inefficaces, bien que très peu de receveurs de greffe soient inclus dans ces séries Un outil de diagnostic intéressant pour le dépistage de la tuberculose est le test de Quantiferon-TB récemment développé Cellestis, un IFN-γ de sang entier in vitro Il est basé sur la quantification de l’IFN-γ libéré par les lymphocytes sensibilisés lorsqu’il est incubé avec PPD de M tuberculosis et contrôle de l’antigène Au moment de l’écriture, il est comparable au test PPD dans sa capacité à détecter la tuberculose latente. sur les performances et les avantages potentiels de ce test dans la population transplantée manquent Le diagnostic définitif de la tuberculose L’isolement de M tuberculosis à partir d’échantillons cliniques, mais cela peut prendre plusieurs semaines Ces dernières années, l’introduction de nouvelles méthodes automatisées de culture liquide a permis des diagnostics plus rapides Un test qui réduit le temps nécessaire pour diagnostiquer la tuberculose est le amplification du matériel génétique de M tuberculosis, capable de détecter des ARNm mycobactériens dans des échantillons cliniques en quelques heures. Les produits d’amplification de l’ARN sont hybridés à des sondes d’ADN marquées à l’ester d’acridinium qui sont ensuite déprédées, conduisant à une luminescence mesurée en unités lumineuses & gt ;, unités lumineuses relatives sont considérées comme indicatives de M tuberculosis Ces techniques moléculaires peuvent être utilisées pour identifier M tuberculosis dans des cultures ainsi que dans des échantillons cliniques directs La sensibilité et la spécificité du test ne sont pas homogènes, et son utilité pour les bénéficiaires SOT n’est pas encore clair, bien que l’information qui a été rapportée soit prometteuse [, -] En théorie, le test n’est affecté ni par le statut immunitaire du patient ni par la présence de mycobactéries non tuberculeuses Ce type de test présente des spécificités proches de% mais présente des sensibilités variables, notamment en cas de maladie à frottis négatif. comment l’utiliser? CDC; Atlanta, GA recommande de tester les tout premiers échantillons d’expectorations collectés , et d’autres auteurs suggèrent qu’il ne devrait pas être utilisé pour les patients avec une faible suspicion clinique de tuberculose Cependant, ce test est devenu une partie importante du processus d’évaluation des patients pour qui le diagnostic de la tuberculose est difficile, et dans tous les cas, des cultures de confirmation sont nécessaires L’expérience avec les receveurs de greffe est rare, mais l’efficacité des techniques moléculaires semble similaire à celle de la population sans transplantation [, -] Une autre application des techniques de biologie moléculaire pour le diagnostic et le traitement de la tuberculose est la capacité de détecter les souches de tuberculose multirésistante M plus tôt que les méthodes conventionnelles et de séquencer ces souches avec des tests PCR en temps réel Enfin, il est important de mentionner la contribution des techniques moléculaires comme épidémiologiques. Certains auteurs ont découvert la tomographie par émission de positrons avec le fluorodésoxyglucose, un médium nucléaire. Cette technique est utilisée pour diagnostiquer la malignité et les processus inflammatoires actifs processus granulomateux, en particulier Bien que cette technique ne soit pas spécifique de la tuberculose, elle peut être suggestive et utile pour guider les procédures de biopsie lorsque des images conventionnelles, telles que échographies, tomodensitogrammes ou IRM ne suffisent pas

Traitement

Dans les lignes directrices sur le traitement de la tuberculose, le CDC et l’American Thoracic Society ont considéré ces médicaments comme n’étant pas des agents de première ligne. À notre avis, les quinolones devraient ont un statut de première intention pour le traitement de la tuberculose chez les receveurs de SOT en raison des inconvénients associés à la rifampicine et à l’aminoglycoside dans cette situation. Les agents de cette classe sont recommandés en cas de résistance ou d’intolérance aux médicaments de première intention. alternatives efficaces qui permettraient également des périodes de traitement plus courtes Cependant, à mesure que la fréquence du traitement par les quinolones augmente, la pression sélective peut entraîner l’émergence de M tuberculosis résistant aux quinolones; Par conséquent, l’éducation concernant l’utilisation appropriée est nécessaire Un autre problème qui pourrait résulter de l’utilisation répandue de quinolones implique des résultats de culture faux négatifs pour les patients préalablement traités avec ces médicaments Dans ces cas, en cas de forte suspicion clinique, de nouveaux outils diagnostiques , comme la PCR, devrait être considérée pour clarifier la situation On a montré que le linézolide a une activité in vitro élevée contre M tuberculosis , mais le potentiel d’effets indésirables, tels que les cas récemment rapportés de neuropathie périphérique chez les patients Dans notre pratique, les patients stables sans signe de maladie disséminée et sans suspicion de tuberculose multirésistante sont généralement traités par une combinaison d’isoniazide, d’éthambutol et de pyrazinamide. Pour les patients présentant des conditions cliniques plus sévères, nous ajoutons: un quatrième médicament, habituellement la lévofloxacine, pour éviter l’augmentation des taux d’aminoglycosides dans les cas où la multirésistance Le traitement par cette association est habituellement maintenu pendant les premiers mois après la transplantation, jusqu’à ce que les résultats des tests microbiologiques soient reçus et que l’état du patient se soit stabilisé. Jusqu’à présent, la tuberculose multirésistante a rarement été diagnostiquée. chez les receveurs de greffe , mais cela devrait changer avec le temps et avec le développement de programmes de transplantation dans les pays en développement. Dans notre institution, l’incidence de la tuberculose multirésistante a été rapportée à <%> chez les receveurs de greffe, et Au moment d’écrire ces lignes, aucun des greffés traités n’avait de tuberculose multirésistante. Lorsque la tuberculose multirésistante est une possibilité, nous préférons l’approche désescalade, qui consiste à commencer avec ou des médicaments isoniazide, pyrazinamide, éthambutol, streptomycine. , et / ou la lévofloxacine et en réduisant le nombre d’agents sur le base des résultats des tests de sensibilité La durée du traitement et le type de médicaments à utiliser après la première période de traitement sont loin d’être évidents Chez les patients stables sans maladie extrapulmonaire, des associations d’isoniazide et d’éthambutol peuvent être utilisées pendant plusieurs mois. Dans notre expérience, l’utilisation à long terme de la lévofloxacine est bien tolérée pour des périodes allant jusqu’à l’année, mais les arthralgies se développent fréquemment après des mois d’utilisation chez nos patients. , les arthralgies ont bien répondu à l’arrêt du médicament, sans autres séquelles La durée du traitement pour les patients recevant des médicaments est de ~ an. La plupart des auteurs, y compris nous, ne recommandent pas de réduire l’immunosuppression si un traitement correct est rapidement instauré. cas de transplantation rénale, l’immunosuppression peut être envisagée. En outre, il n’a pas été Il a été suggéré que la suppression de la fonction des macrophages par la thérapie aux stéroïdes serait plus importante dans le déclenchement des infections mycobactériennes que la suppression de l’IL obtenue avec des médicaments immunosuppresseurs plus sélectifs Un autre problème associé à la thérapie antituberculeuse est sa toxicité potentielle, qui affecte principalement le foie Dans une grande série espagnole, des patients ont développé un certain degré de toxicité Peu de patients ont présenté une neurotoxicité n = ou toxicité cutanée n =, mais ont développé un certain degré de dommages hépatiques. Plus sévèrement touchés Selon le type de transplantation,% des receveurs de greffe du foie et% des receveurs de greffe de rein ont développé une hépatotoxicité. Aucun des transplantés cardiaques n’a développé de toxicité Kunimoto et al ont rapporté une hépatotoxicité sévère en association avec la rifampicine. -pyrazinam thérapie de combinaison ide; par conséquent, pour les patients pour lesquels un traitement par la rifampicine est impératif, une surveillance plus étroite des paramètres de la fonction hépatique serait nécessaire

Résultat

Le taux de mortalité chez les patients atteints de SOT et de tuberculose peut atteindre% chez les adultes et les enfants, et il est également associé à un taux de morbidité élevé car la thérapie antituberculeuse peut entraîner des altérations du métabolisme des immunosuppresseurs Ceci peut entraîner un rejet d’allogreffe, La mort associée à la tuberculose est plus fréquente chez les patients associés au rejet de greffe, à l’administration de stéroïdes, au traitement par anticorps antilymphocytaires et à la présence d’autres infections opportunistes concomitantes à la tuberculose. La maladie disséminée ne semble pas prédisposer à une Dans une étude portant sur des greffés rénaux atteints de tuberculose, John et al ont également constaté que le diabète et l’hépatopathie chronique augmentaient le risque de décès. D’après notre expérience, aucun cas de décès attribuable à la tuberculose n’est survenu traitement approprié

Prophylaxie

Cependant, ce test est un outil de dépistage relativement imparfait pour les receveurs de greffe, car jusqu’à un pourcentage de candidats à la transplantation pourrait être anergique Un deuxième test PPD effectué une semaine après un test initial Les résultats négatifs peuvent conduire à l’identification d’un pourcentage supplémentaire de patients, en raison du phénomène de rappel Ce second test doit toujours être effectué au cas où la première réaction était négative. Les changements radiographiques apportent également des informations précieuses, car les patients présentent des lésions suggestives. Ces modifications radiographiques sont des indications plus spécifiques de la tuberculose dans les zones où d’autres formes de maladies granulomateuses chroniques, telles que les mycoses endémiques, sont rares. La présence de telles lésions est rare. une indication convaincante pour obtenir des échantillons pour les cultures, et, à notre avis, pour co nsider initiation de la prophylaxie Les antécédents de prophylaxie comprennent également des antécédents de contact tuberculeux avant la transplantation, des patients nouvellement infectés par M tuberculosis, c’est-à-dire ceux avec une conversion PPD récente, et des receveurs de transplantations de donneurs ayant des antécédents de tuberculose non traitée. L’isoniazide est l’agent de choix pour la prophylaxie antituberculeuse, et il a été prouvé qu’il était efficace chez les transplantés hépatiques, rénaux et cardiaques [, À notre connaissance, aucun cas de tuberculose n’a été signalé chez des patients ayant reçu une prophylaxie appropriée à l’isoniazide. Toutefois, ceci ne garantit pas une protection illimitée. L’American Thoracic Society et le CDC recommandent maintenant au moins des mois de prophylaxie à l’isoniazide. alternatives à la prophylaxie antituberculeuse comprennent des mois de rifampine-pyrazinamide , mais Dans le traitement, cette association est associée à un nombre accru de réactions hépatotoxiques, comparé à d’autres schémas prophylactiques, et n’est plus recommandée Pour les patients chez lesquels une infection active est possible, il est recommandé d’instaurer un traitement par isoniazide, éthambutol et Lorsque l’hypothèse d’une maladie active est rejetée après des semaines d’incubation et que les résultats des radiographies pulmonaires sont stables, un traitement prophylactique par l’isoniazide peut être complété. Certains auteurs croient que le risque d’hépatotoxicité de l’isoniazide chez les greffés du foie dépasse le bénéfice On pense que la prophylaxie doit être amorcée après la greffe du foie et lorsque la fonction hépatique est stable, mais nous ne fournissons généralement pas de prophylaxie aux candidats à la transplantation, éviter d’induire des comorbidités liées à une transplantation émergente Si la toxicité hépatique se développe Dans d’autres types de transplantation, y compris la transplantation pulmonaire , nous commençons la prophylaxie le plus tôt possible et nous n’interdisons pas le placement du patient sur la liste d’attente ou l’exécution de la transplantation elle-même. associée à l’achèvement de la prophylaxie après la procédure Les taux d’enzymes hépatiques doivent être surveillés, conformément aux recommandations du CDC, et le traitement doit être interrompu si une augmentation est détectée et si le patient présente des symptômes ou si une augmentation est observée et que le patient est asymptomatique En cas de toxicité hépatique sévère, une biopsie hépatique est réalisée uniquement en cas de doute diagnostique ou si les taux d’enzymes ne sont pas normalisés après l’arrêt du traitement. Une fois la prophylaxie suspendue, nous recommandons une observation attentive du patient et si le risque est considéré comme élevé, par exemple, pour les patients avec une conversion PPD récente, nous suggérons d’utiliser la lévofloxacine et l’éthambutol pendant au moins Pour exclure le diagnostic de tuberculose génito-urinaire chez les donneurs vivants de rein, l’analyse d’urine, les cultures d’urine pour tester la tuberculose, l’échographie et la pyélographie doivent être réalisées en Espagne, Pour les donneurs de foie vivants, le risque d’hépatotoxicité doit être soigneusement pris en compte. Le diagnostic et la prophylaxie de la tuberculose chez les receveurs de greffe restent des sujets de controverse qui méritent d’être étudiés plus avant. La faible incidence de cette maladie souligne l’utilité potentielle des essais multicentriques internationaux qui traitent, entre autres, de l’efficacité de prophylaxies plus courtes ou de schémas thérapeutiques, de l’utilité des tests anergiques pour valider les résultats de PPD ou de la nécessité de prophylaxie chez les patients détecté par radiographie et résultats négatifs des tests PPD

Remerciements

Nous remercions Lawrence Baron pour son aide avec la version anglaise de ce manuscrit. Soutien financier Bourse espagnole d’Infección y Trasplante G /, Instituto de Salud Carlos III, Ministère de la Santé et de la Consommation, Fundación Carolina à CR et Ministerio de Asuntos Exteriores Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: pas de conflits