Maladie osseuse et infection par le VIH

La prévalence élevée de la déminéralisation osseuse chez les patients infectés par le VIH par le virus de l’immunodéficience humaine à l’ère thérapeutique actuelle a été décrite dans plusieurs études, sonnant l’alarme que l’on pourrait s’attendre à une épidémie de fractures de fragilité à l’avenir. et ostéoporose, les études longitudinales récentes que nous examinons ici n’ont généralement pas observé une perte osseuse accélérée pendant le traitement antirétroviral au-delà de la période initiale après le traitement. Nous discutons des progrès continus vers la compréhension des mécanismes de la perte osseuse associée au VIH, en particulier Nous résumons les résultats des essais cliniques publiés l’année dernière qui ont étudié l’innocuité et l’efficacité du traitement de la perte osseuse chez les patients infectés par le VIH et fournissent des opinions provisoires sur les personnes à envisager pour le dépistage des maladies osseuses. et traitement

Avec l’amélioration spectaculaire de l’espérance de vie des patients infectés par le VIH à l’ère HAART, les conséquences à long terme de l’infection chronique par le VIH et de la thérapie antirétrovirale suscitent des inquiétudes ART La prévalence élevée de déminéralisation osseuse chez les patients infectés par le VIH a été décrite dans plusieurs études , bien que les études longitudinales n’aient généralement pas observé une perte osseuse accélérée au-delà de la période initiale après l’initiation du TARVant les complications métaboliques complexes de l’infection par le VIH et son traitement, la minéralisation osseuse diminuée observée chez un grand nombre de patients infectés par le VIH de causes hétérogènes et l’interaction des facteurs antirétroviraux hôte, viraux et spécifiques L’os est constamment en cours de remodelage dans un équilibre synchronisé entre la résorption et la formation, qui peut devenir non réglementée pendant l’infection VIH [,,,] L’os est composé de matrice et ostéoïde. est minéralisé avec du calcium et du phosphate sous forme de calcium hydro xyapatite Lorsque la minéralisation osseuse est diminuée, l’ostéopénie peut se produire. Ostéoporose, c’est-à-dire que l’os poreux peut en résulter Pathologiquement, la détérioration structurale de l’os peut entraîner des fractures non traumatiques ostéomalacie. se produit lorsque la matrice osseuse intacte n’est pas suffisamment minéralisée sur la base des résultats de grandes études épidémiologiques qui ont clairement mis en corrélation le risque de diminution de la densité minérale osseuse DMO; mesurée par double absorptiométrie aux rayons X [DEXA] avec une incidence accrue de fracture de fragilité un comité de l’Organisation mondiale de la santé a fourni des définitions de l’ostéoporose et de l’ostéopénie basées sur le DS entre la DMO d’un patient et la DMO moyenne Le score z est normalisé pour l’âge, ainsi l’ostéoporose est définie comme un score T inférieur à – SD L’ostéopénie est définie comme un score T entre – et – SD Multiple Des études récentes impliquant des patients infectés par le VIH ont systématiquement constaté une prévalence élevée d’ostéopénie et d’ostéoporose, évaluée par ces critères Les facteurs de risque validés reconnus pour les fractures de fragilité dans les études de population sont notés dans le tableau, avec fracture qui se produit d’une chute de la hauteur debout ou moins comme un prédicteur fort de la future fracture D’autres facteurs qui peuvent conduire à une perte osseuse accélérée sont la carence en vitamine D, d’autres carences nutritionnelles l’hypogonadisme d’étiologies multiples, l’hyperthyroïdie, l’hyperparathyroïdie, l’insuffisance rénale et l’utilisation de certains médicaments, en particulier les anticonvulsifs. L’utilisation d’opiacés peut contribuer à l’hypogonadisme secondaire ui, à son tour, pourrait entraîner une augmentation de l’ostéopénie et L’ostéoporose, observée chez les utilisateurs d’héroïne par injection utre ces risques attribuables, une infection prolongée au VIH est associée à une diminution de la DMO [,,] Aucune association spécifique entre les infections opportunistes et l’ostéoporose n’a été notée. de nombreux risques pour une diminution de la DMO et des fractures, comme un faible poids corporel, la fragilité, l’immobilisation, une infection avancée par le VIH, un hypogonadisme ou un traitement aux stéroïdes

Facteur de risque validé pour la fracture de fragilitéPour une diminution donnée de la DMO, le risque de fracture augmente considérablement avec l’âge es populations infectées par le VIH sont relativement jeunes et une épidémie de fractures de fragilité n’a pas été décrite. Parmi eux, bien que des rapports suggèrent que de telles fractures surviennent [, -] Comme les populations infectées par le VIH vieillissent, on s’attend à une augmentation de l’incidence des fractures de fragilité et de la morbidité et la mortalité auxquelles elles sont associées.

Étiologie

Dans une étude où les patients recevant HAART ont été étudiés pendant des semaines, Mondy et al nt noté que les facteurs les plus significatifs associés à une faible DMO initiale étaient un IMC faible, un faible poids corporel, une longue durée d’infection par le VIH. Années antérieures au diagnostic et tabagisme Au cours de la période d’étude, la DMO globale a augmenté de façon significative au niveau de la colonne vertébrale et de la hanche et n’a pas été associée à un traitement par inhibiteur de protéase Il est maintenant généralement admis que les inhibiteurs de la protéase ne provoquent pas d’ostéopénie ni d’ostéoporose. Les études dans lesquelles l’ART a été remplacé par des inhibiteurs non protéases n’ont pas eu d’effet sur la DMO. d’un régime à base d’inhibiteur de protéase à un régime à base d’inhibiteur de la transcriptase inverse non nucléosidique ou à un régime d’épargne NRTI contenant lopinavir / ritonavir et l’éfavirenz près une période de suivi médiane de plusieurs semaines, il n’y a pas eu de modification significative de la DMO. ou entre les groupes Auparavant, notre groupe évaluait la DMO longitudinalement pendant une semaine pour les patients qui des traitements à base d’inhibiteurs de la protéase à des traitements à base d’inhibiteurs de la protéase contenant de la névirapine et n’ont observé aucun changement significatif de la DMO au cours de la période étudiée Néanmoins, l’initiation du TAR semble être associée à une perte osseuse. Dans le cadre de l’étude de Gilead décrite ci-dessus, au cours des semaines, la DMO de la colonne vertébrale a diminué de% dans le bras ténofovir, contre% dans le bras stavudine P & lt; et la DMO de la hanche a diminué de% dans le bras ténofovir, comparé à% dans le groupe stavudine P = a prévalence globale de l’ostéoporose et de l’ostéopénie a légèrement augmenté à la fin de l’étude, avec une prévalence d’ostéopénie de% dans le groupe ténofovir et de% dans le groupe stavudine de normalité à ostéopénie. ,% vs% et une prévalence de l’ostéoporose de% dans chaque groupe augmentation absolue, par rapport à% ette perte osseuse initiale et modeste après le début du traitement tend à se stabiliser avec le temps, et son signe clinique Les conclusions de l’étude de Gilead et d’autres études observationnelles suggèrent que le ténofovir peut avoir des effets plus délétères sur l’os que les autres antirétroviraux étudiés, bien que la signification clinique de Une étude longitudinale des enfants infectés par le VIH a démontré une diminution significative de la DMO pendant une semaine de traitement par le ténofovir e ténofovir est capable de provoquer un syndrome de type Fanconi avec atrophie rénale et ostéomalacie concomitante, en particulier Bien que les rapports de syndrome de Fanconi aient été plus fréquents avec l’adéfovir à forte dose, des cas de syndrome de Fanconi associés au ténofovir apparaissent également essais cliniques pour mieux examiner l’effet du ténofovir sur la DMO et le remodelage osseux chez les enfants. En ce qui concerne les effets des inhibiteurs spécifiques de la protéase sur la DMO, Fakruddin et al nt démontré une différenciation accrue des ostéoclastes par voie périphérique chez les femmes recevant le ritonavir, par rapport aux femmes n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux ou recevant d’autres schémas thérapeutiques. du taux de renouvellement osseux ostéocalcine, phosphatase alcaline osseuse spécifique et N-télopeptide urinaire, ainsi qu’une diminution de la DMO du rachis lombaire chez les patients traités par le ritonavir également préoccupante et, peut-être, d’intérêt clinique plus important, inhibition du ritonavir de l’activité enzymatique cytochrome L’ostéoporose et le syndrome de Cushing se sont développés chez des patients recevant des corticostéroïdes en inhalation pendant qu’ils prenaient un inhibiteur de la protéase boosté par le ritonavir. Les effets sur la vitamine D sont un autre quels antirétroviraux peuvent influencer le métabolisme osseux Calcitriol, -di L’hydroxyvitamine D, hormone stéroïdienne qui favorise l’absorption intestinale du calcium et régule la fonction ostéoblastique, est activée par les enzymes cytochromes du foie, des reins et des macrophages. Une étude a noté des taux plus faibles de calcitriol chez les patients infectés par le VIH. [Tableau] résume les résultats in vitro des effets des inhibiteurs de la protéase sur le métabolisme de la vitamine D Ces résultats suggèrent que la mesure des niveaux de vitamine D activés et la correction carence en vitamine D sont des éléments importants pour évaluer et traiter la diminution de la DMO chez les patients infectés par le VIH

Table View largeTélécharger le résumé des effets de l’infection par le VIH et du traitement antirétroviral sur le métabolisme osseux à partir d’études in vitro et animalesTable View largeTélécharger la diapositiveRésumé des effets de l’infection par le VIH et du traitement antirétroviral sur le métabolisme osseux à partir d’études in vitro et animales

Prévalence de l’ostéopénie et de l’ostéoporose chez les femmes et chez les enfants

Huang et al nt noté qu’une réduction de la densité minérale osseuse chez les femmes infectées par le VIH était associée à une réduction de la masse musculaire. Les mêmes chercheurs ont ensuite évalué la DMO chez les femmes infectées par le VIH et chez les femmes non infectées par le VIH. l’âge moyen des années et un poids corporel dans la gamme normale et a détecté une DMO inférieure de la colonne vertébrale lombaire et de la hanche pour les femmes infectées par le VIH au moyen de DEXA ‘ostéopénie était présente chez% des femmes infectées par le VIH les sujets témoins, et l’ostéoporose était présente en% versus% La graisse corporelle totale était significativement plus faible pour les femmes infectées par le VIH que pour les témoins, bien que la masse corporelle soit similaire chez les femmes infectées par le VIH, IMC, masse grasse le poids adulte était positivement corrélé avec la DMO de la hanche et de la colonne vertébrale lombaire chez les femmes oligoménorrhéiques était plus faible que chez les femmes euménorrhéiques, ce qui suggère que l’oligoménorrhée contribue à une diminution de la DMO chez certaines femmes. n’étaient pas des prédicteurs d’une diminution de la prévalence de l’ostéoporose au niveau de la colonne vertébrale chez les femmes afro-américaines et hispaniques postménopausées infectées par le VIH BMDAmong, contre% pour les sujets témoins historiques P = préoccupante, la prévalence de l’ostéoporose à la hanche était% parmi les sujets postménopausiques infectés par le VIH, comparé à% parmi les sujets témoins historiques P = Au lieu des facteurs de risque liés au VIH, tels que nombre de CD ou antécédents d’ART, temps écoulé depuis la ménopause et poids étaient des prédicteurs statistiquement significatifs de BMDAun autre groupe avec un risque potentiellement élevé de fractures futures sont les enfants infectés par le VIH, pour lesquels plusieurs études ont noté une diminution de la DMO par DEXA [, -] Plusieurs groupes ont maintenant étudié longitudinalement les enfants infectés par le VIH. perte osseuse Après une étude transversale antérieure dans laquelle on a observé que la DMO chez les enfants infectés par le VIH recevant HAART était inférieure à celle observée chez les enfants naïfs et HA ldren Mora et al nt comparé les BMD d’une cohorte d’enfants infectés par le VIH recevant un HAART et des sujets témoins en bonne santé pendant une période d’une année. Ils ont trouvé une DMO de départ plus faible chez les patients infectés par le VIH. Mora et ses collègues ont également trouvé des marqueurs accrus de la résorption osseuse et de la formation dans le groupe infecté par le VIH. Le taux élevé de renouvellement osseux ne s’est pas amélioré longitudinalement au cours de la DMO lombaire chez les patients infectés par le VIH. la réception de HAART es données plus longitudinales sont nécessaires pour déterminer la signification clinique de ces résultats. Cependant, le risque est que les enfants infectés par le VIH n’atteignent pas un pic de masse osseuse adéquat.

Pathogénèse

La biopsie osseuse pour l’analyse histomorphométrique de la crête iliaque est l’étalon-or pour évaluer le renouvellement osseux, mais parce qu’il s’agit d’une procédure invasive, les marqueurs biochimiques de la formation osseuse, par exemple, les taux d’ostéocalcine et de phosphatase alcaline osseuse et la résorption. les taux de deoxypyridinoline urinaire et les télopeptides N-terminaux et C-terminaux du collagène de type I sont utilisés pour évaluer le renouvellement osseux dans les études cliniques. Dans certaines études de grande envergure comprenant des femmes de différentes populations postménopausiques, des niveaux accrus de marqueurs résorptifs ont été corrélés avec risque de fracture t, à l’avenir, un rôle plus clairement défini de certains marqueurs dans la pratique clinique sera probablement établi. Plusieurs études examinant les marqueurs de la résorption osseuse et de la formation ont noté un découplage de ces événements chez les personnes L’ère HAART, Serrano et al nt pratiqué des biopsies osseuses et ont mesuré les marqueurs du turnove osseux Les taux d’ostéocalcine, un marqueur de formation osseuse, sont directement corrélés avec le nombre de cellules CD nalyse des données pour les femmes recevant des INTI ou aucune thérapie , Teichman et al nt démontré une augmentation significative de la résorption osseuse et une diminution de la formation osseuse par rapport aux sujets témoins. Ils ont également noté une corrélation positive entre le nombre de cellules CD et les marqueurs de formation et une corrélation négative entre les CD et les résorptifs Au cours de l’ère HAART, Aukrust et al nt examiné les marqueurs de la formation osseuse et de la résorption longitudinalement chez les patients après un HAART. L’analyse des données après des semaines de suivi a montré qu’il n’y avait pas de relation entre la résorption et la corrélation significative entre la résorption et la formation développée pendant la thérapie, su En comparant la résorption et la formation osseuse et, peut-être, la normalisation du métabolisme osseux au cours de l’étude longitudinale HAARTIn décrite ci-dessus, Mondy et al nt constaté que les niveaux de résorption osseuse et de formation sont demeurés élevés tout au long de l’étude. Parmi les patients pour lesquels des biopsies osseuses de crête iliaque ont été réalisées, des étiologies variées pour une diminution de la DMO étaient évidents, y compris l’ostéomalacie, une ostéoporose à haut taux d’ostéoblastes, une ostéoporose inactive avec diminution du nombre d’ostéoblastes et d’ostéoclastes. Les différents résultats pathologiques chez ces patients suggèrent que la perte osseuse est la voie finale pour une diversité de causes chez les patients infectés par le VIH. Le rôle de l’activation des cytokines dans l’augmentation de la résorption osseuse a été suggéré, étant donné l’association de l’activation chronique des cytokines chez les personnes atteintes de rh arthrite eumatoïde et ostéoporose Notre compréhension du rôle des voies induites par les cytokines dans l’augmentation de la résorption osseuse chez certaines personnes ayant une infection à VIH avancée Récepteur du ligand de NF-Kα activé RANKL est une cytokine sécrétée par les cellules T et les ostéoblastes RANKL recrute le facteur associé au récepteur du TNF à la partie cytoplasmique du récepteur du NF-Kα activé au sein des ostéoclastes et des précurseurs, entraînant l’activation de la NF-Kα et d’autres voies qui provoquent directement la différenciation et la survie des ostéoclastes et des os. Le TNF entraîne une régulation à la hausse de RANKL et une induction de l’ostéoclastogenèse arce que le VIH avancé est en corrélation avec des niveaux élevés de TNF t parce que les patients avec une infection à VIH avancée définie comme un nombre moyen de cellules CD possèdent des marqueurs de résorption osseuse. corrélé positivement avec l’activation du TNF augmentation du résorptio osseux Fakruddin et al nt démontré des niveaux plus élevés de RANKL dans les échantillons de sérum de femmes infectées par le VIH que dans les échantillons de sérum provenant de femmes non infectées par le VIH, indépendamment de l’utilisation du TAR, suggérant un rôle de cette voie cytokine dans la perte osseuse associée au VIHIn vitro des données sur l’implication virale et antirétrovirale dans ces voies émergent et encore souvent contradictoires Tableau résume les résultats d’études in vitro et animales récentes Bien que ces résultats donnent un aperçu des mécanismes par lesquels ART peuvent entraîner une perte osseuse, ils ne peuvent prédire l’impact clinique En plus des effets négatifs que l’ART pourrait avoir sur le métabolisme osseux, il existe des rôles potentiellement positifs associés à l’antagonisme des effets de la virémie et de l’inflammation chroniques. divers schémas thérapeutiques antirétroviraux qui ne présentaient pas de perte significative de DMO au fil du temps [,,, ,,]

Traitement

Étant donné la forte prévalence de l’ostéopénie et de l’ostéoporose, que les cliniciens devraient idéalement sélectionner, la fréquence de l’ostéoporose et de l’ostéopénie chez les personnes infectées par le VIH est si élevée que l’infection par le VIH pourrait être considérée à l’avenir indication pour l’évaluation de la DMO Bien que les facteurs de risque d’ostéopénie liés au VIH continuent d’être discernés, les résultats d’études longitudinales montrent que la durée de la maladie, l’IMC, les antécédents de perte de poids et l’utilisation antérieure de stéroïdes semblent constituer le risque majeur. ,,,] En outre, nous pouvons évaluer d’autres facteurs de risque traditionnels qui sont probablement corrélés avec le risque, comme indiqué ci-dessus et dans le tableau e plus, une évaluation nutritionnelle pour un apport journalier adéquat en calcium et en vitamine D est appropriée. au plus haut risque de fracture récurrente et sont une priorité pour l’atténuation des facteurs de risque modifiables et le traitement l n’y a pas encore de Le traitement par le ténofovir peut ne pas être le premier choix en cas de préoccupation importante, en particulier chez les enfants Les associations précoces observées entre les inhibiteurs de la protéase et la diminution de la DMO n’ont pas été étudiées. trouvé régulièrement dans les essais cliniques longitudinaux ultérieurs [,,] Un certain nombre d’études ont maintenant confirmé l’innocuité et l’efficacité des bisphosphonates dans le traitement de l’ostéopénie et de l’ostéoporose chez les personnes infectées par le VIH Mondy et al. des patients infectés par le VIH avec ostéopénie ou ostéoporose score T inférieur à – recevant HAART dans lequel le traitement par alendronate mg chaque semaine avec calcium mg de carbonate de calcium par jour et vitamine D UI par jour a été comparé à la thérapie de calcium / vitamine D seul Mondy et ses collègues noté une augmentation de% IC%,% -% de la DMO de la colonne vertébrale de bois pour le groupe traité à l’alendronate, c Negredo et al nt observé des patients infectés par le VIH recevant de l’alendronate pendant des semaines et ont noté une réduction de la prévalence de l’ostéoporose et une amélioration de la DMO trochantérienne chez les patients infectés par le VIH. le groupe d’alendronate Guaraldi et al mené un essai randomisé -patient patient pendant une semaine et a noté des augmentations de la DMO de la colonne vertébrale et une décélération de la perte osseuse à la hanche dans le groupe alendronate. Le traitement par le raloxifène, un modulateur sélectif des récepteurs œstrogéniques utilisé chez les femmes ménopausées, ne devrait être envisagé qu’avec prudence, compte tenu de l’inhibition démontrée du cytochrome P et de son potentiel d’interactions médicamenteuses. de raloxifène et d’autres thérapies hormonales nécessiteront une étude plus approfondie chez les patients infectés par le VIH Fairfield et al nt noté que la thérapie de testostérone i Chez les hommes eugonadiques, l’émaciation concomitante a augmenté la DMO, bien qu’à ce stade, l’hypogonadisme soit l’indication la plus appropriée pour son utilisation. L’utilisation de l’hormone de libération de l’hormone de croissance chez les patients présentant une redistribution fatale concomitante nécessite une étude plus poussée. avenir onclusion

Les patients présentant des facteurs de risque significatifs de fracture de fragilité doivent être examinés par DEXA et considérés pour le traitement Plutôt que de traiter tous les patients avec une DMO réduite, les patients ayant des antécédents de fracture de fragilité Plus de données longitudinales sur la durée et les résultats du traitement et l’histoire naturelle de l’ostéopénie et de l’ostéoporose chez les patients infectés par le VIH aideront à établir des seuils appropriés pour les interventions pharmacologiques