Progrès vers un vaccin contre Staphylococcus aureus

Des taux d’attaque élevés et la capacité de Staphylococcus aureus à développer une résistance à tous les antibiotiques dans la pratique médicale augmentent l’urgence du développement des vaccins S aureus cause de nombreux syndromes, y compris les maladies invasives, la pneumonie et les infections de la peau et des tissus mous. L’immunisation active avec des polysaccharides capsulaires conjugués de type 5 et 8, une protéine piégeant le fer, isdB, et l’immunisation passive contre le facteur A et l’acide lipotéichoïque se sont avérées inefficaces dans les essais cliniques. L’approche utilisant de multiples antigènes et suggérant que la bonne combinaison d’antigènes n’a pas encore été identifiée D’autres soutiennent qu’un vaccin efficace nécessitera des antigènes fonctionnant par des mécanismes immunologiques multiples Ciblant la protéine staphylococcique A et stimulant la voie des lymphocytes T auxiliaires 17 atte Les approches alternatives à la vaccination en plus de l’identification plus traditionnelle des anticorps opsonophagocytaires Beaucoup de questions demeurent quant à la façon de formuler avec succès un vaccin efficace et à qui il devrait être déployé

APERÇU DU PROBLÈME

Staphylococcus aureus est l’agent pathogène bactérien humain le plus fréquemment isolé et est une cause importante d’infections de la peau et des tissus mous. ITS, pneumonie et infections invasives [1] Une épidémie d’infections à S. aureus apparue dans les années 1990 a intensifié l’intérêt pour cet agent pathogène [ 2] Aux Etats-Unis, cette épidémie a été provoquée par l’émergence en série de deux nouveaux gènes S aureus, USA400 et USA300, circulant dans la communauté, principalement sous forme de clones résistants à la méthicilline, appelés S résistants à la méthicilline aureus CA-MRSA [3] Les données disponibles suggèrent que les infections à S aureus constituent maintenant un impératif de santé publique. Klevens et al [4] ont estimé que les infections invasives à SARM se produisaient à un taux de 318/100 000 par an et étaient responsables de 18 décès. Taux de mortalité de 650 patients: 63/100 000 aux États-Unis en 2005 Liu et al [5] ont constaté que 1 sur 316 personnes à San Francisco ont demandé des soins médicaux pour une infection à SARM dans une année récente [5] À Fort Benning, GA, on a estimé récemment que le taux d’attaque des infections à SARM médicalement suivies était> 35/1000 par an [6] Ces données suggèrent un besoin urgent de stratégies améliorées pour le contrôle et la prévention des infections. Infections à S aureus Ils contrastent avec les estimations de cas de CDC de 2009: 028/100 000 avec 004/100 000 de méningococcies et 143/100 000 de pneumococcies invasives avec un taux de mortalité de 16 / 100 000

RÉSISTANCE AUX ANTIBIOTIQUES: UN CONTE DE VERSATILITÉ REMARQUABLE

Des souches résistantes de S aureus ont été identifiées pour chaque antibiotique introduit en pratique clinique [7]. La résistance à la vancomycine [8, 9], au linézolide [10, 11], à la daptomycine [12] et à la mupirocine [13] a été identifiée comme Cette saga continue de résistance aux antimicrobiens chez S aureus et le ralentissement du développement de nouveaux antimicrobiens rappellent des préoccupations cliniques similaires avec Haemophilus influenzae type b, où la résistance à l’ampicilline et au chloramphénicol, et Spneumoniae, où la résistance à la pénicilline, sonnait des alarmes cliniques. les infections causées par ces agents pathogènes importants étaient devenues de plus en plus difficiles à traiter Dans les deux cas, le déploiement d’une vaccination efficace étouffait de nombreuses préoccupations croissantes

CHANGER LA DÉFINITION DE LA POPULATION EN DANGER

Si un vaccin contre S aureus était disponible, à qui serait-il ciblé? Avant la fin des années 1990, les infections à SARM se produisaient presque exclusivement chez les patients ayant une exposition connue aux soins de santé. Cependant, l’épidémie d’infections à SARM aux États-Unis une redéfinition des facteurs de risque de la maladie à SARM Le changement majeur est que les personnes autrement en bonne santé dans la communauté sont maintenant à risque d’infections à SARM [2] Enfants, populations incarcérées, pauvres, sans abri, jeunes adultes, militaires dans les camps d’entraînement, Les contacts des centres de soins, les contacts familiaux, les habitants des îles du Pacifique à Hawaii, les Amérindiens en Alaska, les sportifs pratiquant des sports de contact, les patients atteints de mucoviscidose et les patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine ont tous été touchés. des États-Unis [2] Beaucoup ont été lents à saisir ce profond changement dans l’épidémiologie du SARM La complexité a été ajoutée par plusieurs facteurs: Les souches HA-SARM circulent encore dans le milieu de la santé, bien que leur taux de transmission ait diminué, probablement en raison de mesures de contrôle des infections améliorées [14] Les isolats HA-MRSA peuvent parfois être isolés chez des individus, en particulier chez les adultes; de plus, les nouvelles souches de SARM-CA ont été détectées dans des environnements de soins de santé comme les hôpitaux. Elles peuvent également être transmises à des membres de la communauté ayant des facteurs de risque de santé. Fait important, ni le terme MRSA ni S aureus sensible à la méthicilline ne désigne une «souche» spécifique de S aureus, et leur utilisation simplifie parfois la complexité du problème. Principalement motivée par une forte augmentation des infections à USA300, les infections à S aureus ont considérablement augmenté. Par conséquent, un vaccin réussi, dont la formulation a échappé aux chercheurs depuis de nombreuses années, doit être capable de prévenir la maladie causée par des souches provenant d’un large éventail de contextes génétiques qui possèdent une gamme de facteurs de virulence et se manifestent dans de multiples présentations

Figure 1View largeDownload slideSélection des facteurs de virulence de Staphylococcus aureus Abréviation: Ig, immunoglobuline Figure 1Vue grandDownload slideSélection de Staphylococcus aureus facteurs de virulence Abréviation: Ig, immunoglobuline

LA POPULATION CIBLE

L’augmentation du fardeau clinique de la maladie de S aureus associée à la récente épidémie et la survenue de nombreuses infections chez des individus auparavant en bonne santé ont suscité des discussions sur la nécessité d’une stratégie de vaccination universelle ou d’une stratégie de niche. un vaccin a progressé lentement, en partie parce que son utilisation pourrait être limitée à la sous-population la plus à risque de maladie invasive. Ainsi, des essais de vaccination active et passive ont été ciblés pour prévenir, par exemple, la bactériémie chez les dialysés [15] chez les nouveau-nés, ou médiastinite postopératoire chez les patients subissant une chirurgie cardiaque élective et sternotomiePourquoi envisager une stratégie vaccinale universelle Le taux d’attaque de la maladie invasive S aureus est suffisamment élevé pour justifier une approche universelle Les enfants et les adultes sont à haut risque. Le vaccin était efficace contre les maladies invasives, la pneumonie et les infections transmissibles sexuellement en plus grand Un tel vaccin pourrait être commodément intégré dans le calendrier pour l’administration dans la première année de la vie Les visites programmées pour les vaccinations pendant les 6 premiers mois de vie existent déjà dans lequel un nouveau vaccin pourrait être incorporé Un but serait de combiner un S efficace Vaccin aureus avec d’autres antigènes vaccinaux comme un vaccin combiné diphtérie / vaccin acellulaire contre la coqueluche et le tétanos pour former un nouveau vaccin combiné Il est important de souligner que, jusqu’au milieu des années 1990, identifier le sous-ensemble de la population à risque de maladie invasive à S aureus était relativement simple Toutefois, l’avènement de l’épidémie de CA-MRSA a forcé la redéfinition de la population «à risque». En prévision de la définition définitive des «nouveaux» facteurs de risque du SARM, on pourrait soutenir que toute la population, étant donné l’exposition correcte doit être considérée comme étant à risque. D’autres tentatives visant à cibler des sous-groupes de la population présentant le risque le plus élevé de maladie ont échoué. Par exemple, les hépatites Cependant, cette stratégie n’a pas réussi à diminuer l’incidence de l’hépatite B aux États-Unis [16]. En revanche, une stratégie d’immunisation universelle avec 3 doses administrées au début de l’année. l’enfance a entraîné une baisse marquée de l’incidence de l’hépatite B aux États-Unis [17, 18]

QU’EST-CE QUE LES SYNDROMES INFECTIEUX SÛRS DOIVENT EMPECHER UN VACCIN?

Une question importante concerne les attentes du vaccin, si on l’identifie S aureus est une espèce bien adaptée à son hôte humain Le plus souvent, c’est une bactérie commensale qui peut coloniser asymptomatiquement le nasopharynx, vraisemblablement en adhérant à la muqueuse nasale. que certains fonds génétiques de S aureus colonisent préférentiellement la gorge [19] R Daum et al, non publié, rectum, ou un autre site ne change pas le concept Bien qu’il puisse être vrai que lorsque la bactériémie survient, une souche colonisatrice génétiquement identique peut souvent être trouvée dans le nasopharynx [20], la plupart des individus colonisés ne deviennent pas bactériémiques. En outre, de nombreux individus développent une infection cliniquement apparente en l’absence de colonisation détectable. Beaucoup de patients porteurs d’un SSTI ne consultent pas un médecin. et constituent un fardeau de soins de santé majeur comme beaucoup cherchent des soins actifs dans une salle d’urgence ou d’un autre fa Certains patients porteurs d’un SSTI nécessitent une hospitalisation pour un drainage chirurgical majeur et / ou une thérapie antimicrobienne intraveineuse.Plusieurs maladies invasives graves surviennent dans plusieurs milieux. Des personnes saines de la communauté souffrent d’une infection grave, parfois accablante. Quelques patients ont été décrits avec une septicémie écrasante. maladie dont le tempo ressemble à la méningococcémie [21, 22, 23] D’autres ont eu une maladie grave avec une évolution moins fulminante; des exemples incluent la pneumonie nécrosante [24], l’ostéomyélite [25] et la fasciite nécrosante [26] En plus de ces syndromes de maladie survenant chez des individus en bonne santé, S aureus provoque des infections graves chez les patients atteints de maladies sous-jacentes telles que le diabète sucré et le VIH. Il est bien connu que les patients ayant des voies d’accès intraveineuses ou des patients hémodialysés, en particulier lorsque l’intégrité du tégument a été violée, sont exposés à un risque élevé d’infections à S. aureus.La discussion en cours porte donc sur les scénarios cliniques évitables par la vaccination. Le transport asymptomatique, la SSTI, la pneumonie ou les maladies invasives font partie des possibilités. L’éradication du port asymptomatique de S. aureus n’est probablement pas l’objectif principal de l’efficacité vaccinale, car de nombreux antécédents génétiques de S aureus colonisateurs sont rarement isolés de la maladie. d’autre part, serait souhaitable Disponible Cependant, des preuves provenant de modèles animaux suggèrent que la pathophysiologie de ces syndromes cliniques distincts diffère les uns des autres et peut nécessiter des stratégies immunomodulaires différentes pour la prévention cliquez pour la description. La maladie invasive associée à l’infection sanguine est la cible évidente de l’efficacité vaccinale. à l’esprit qu’une infection sanguine compliquant un cathéter veineux à demeure a très probablement une immunopathophysiologie différente de celle d’une infection sanguine chez un patient par ailleurs en bonne santé

EFFORTS DE DEVELOPPEMENT DES VACCINS A CE JOUR

Comment alors faire le vaccin idéal S aureus Il est de plus en plus clair que cela ne sera pas simple Il existe plusieurs considérations pertinentes Il a été classique de s’attendre à un vaccin pour induire des anticorps protecteurs qui protègent contre l’infection causée par le pathogène cible. , est d’identifier quels sont les antigènes protecteurs et quels sont les anticorps protecteurs? S aureus pose un défi à cet égard car de nombreuses fonctions nécessaires pour la pathogénicité microbienne, allant de l’adhérence des cellules hôtes à la figure de piégeage du fer, emploient une machinerie microbienne redondante; la pathogénicité peut ne pas être perturbée si seulement 1 de plusieurs gènes remplissant une fonction similaire est ciblé

Polysaccharides de surface cellulaire en tant que candidats vaccins

Antigènes de la ccine, en particulier s’ils sont conjugués à un vecteur protéique Après tout, cette approche s’est révélée efficace dans le développement de vaccins dirigés contre le polysaccharide capsulaire de type H de H influenzae, polysaccharides capsulaires multiples de Spneumoniae et polysaccharides capsulaires des sérotypes A, C, W -135, et Y de Neisseria meningitidis Pour S aureus, 2 types capsulaires 5 et 8 constituaient la majorité des collections d’isolats cliniques examinés. Par conséquent, les polysaccharides de ces 2 types étaient individuellement conjugués à un vecteur protéique, Pseudomonas exotoxoid A Néanmoins, les données étaient suffisamment encourageantes pour susciter un essai clinique sponsorisé par NABI Biopharmaceuticals. La population cible était constituée de patients dialysés dans le nord de la Californie, et le critère clinique retenu pour l’analyse d’efficacité était: Le vaccin était bien t oléated Les estimations d’efficacité de cet essai ont fourni une image confuse Aucune efficacité significative n’a été observée 2-20 semaines après la vaccination Les données analysées aux points de temps de post-vaccination de 30 et 40 semaines ont révélé une efficacité modeste de 63%; Intervalle de confiance à 95% [IC], 14% -86% et 57%; IC à 95%, 10% -81%, respectivement. Cependant, efficacité dissipée aux points de temps de post-immunisation de 50, 54 ou 91 semaines. À ces moments, les estimations de l’efficacité du vaccin étaient de 25% à 26% et , les chercheurs ont interprété ces données pour indiquer que le vaccin avait fourni une certaine protection pendant environ 40 semaines après l’immunisation [15] La concentration géométrique moyenne d’anticorps anticapsulaire sérique chez les vaccinés était de 80 μg / mL, une valeur largement supérieure aux concentrations H influenzae type b et S pneumoniae En outre, il n’y avait pas de différences discernables entre les niveaux d’anticorps de pointe chez les vaccinés bactériémiques et non bactériennes. De plus, les concentrations d’anticorps atteignaient un maximum de 6 semaines après l’immunisation et diminuaient par la suite. 20% des isolats sanguins n’ont pas pu être assignés au type 5 ou au type 8 [15] Bien que NABI ait affirmé que Ces souches appartenaient au « sérotype 336 », on a montré par la suite que c’était un acide téichoïque mur [27], présent dans des isolats capsulaires positifs et négatifs. Un second essai clinique randomisé contre placebo avec ce vaccin conjugué polysaccharidique capsulaire bivalent conduite à ~200 sites aux États-Unis, également chez les receveurs de dialyse Efficacité a été évaluée 3-35 semaines postimmunisation Cet essai a produit un résultat plus clair en ce qu’il n’y avait pas de diminution des types 5 et 8 bactériémie S aureus chez les vaccinés http: // wwwbizjournalscom / southflorida / stories / 2005/10/31 / daily27html, consulté en novembre 2011Pourquoi le vaccin polysaccharidique capsulaire conjugué des types 5 et 8 s’est-il avéré infructueux? Il existe plusieurs explications possibles Plus simplement, la capsule peut ne pas être l’antigène protecteur b et S pneumoniae, où il était clair que l’anticorps anticapsulaire circulant était protecteur, aucune telle démonstration n’a été faite pour S aur Deuxièmement, de nombreuses souches ne sont pas encapsulées Une fréquence relativement élevée d’isolats dépourvus des capsules de types 5 et 8 a été trouvée dans l’essai clinique chez les patients dialysés. Important, USA300, le contexte génétique le plus responsable de l’éclosion de SARM-CA affectant actuellement les États-Unis. Troisièmement, il est possible, quoique peu probable, que les capsules soient des antigènes protecteurs, mais que les patients dialysés soient trop immunodéprimés pour être protégés contre la bactériémie à S aureus par cette approche médiée par les anticorpsUn autre hydrate de carbone antigène, poly-N-acétylglucosamine PNAG, est un polymère de surface produit par une variété d’espèces bactériennes, y compris S aureus et S epidermidis [30] PNAG est une adhésine qui facilite le contact bactérien cellule-à-cellule dans les biofilms [31] est contrôlée par un locus appelé icaADBC [32] PNAG existe sous formes acétylées et désacétylées [33] Ce dernier est retenu sur la surface des cellules staphylococciques [33, 34] Fait intéressant, les anticorps contre les formes acétylées et désacétylées diffèrent par leur activité biologique Seuls les anticorps anti-PNAG désacétylés sont opsoniques [35] Lorsque des lapins sont immunisés avec un vaccin PNAG conjugué désacétylé, leur sérum, administré passivement à des souris, a induit une diminution modeste de la bactériémie inoculée avec la souche 1 S aureus Des échantillons sériques élevés à un conjugué PNAG non-désacétylé n’ont pas diminué la bactériémie dans les 2 souches testées Ainsi, le PNAG deactylated PNAG mais pas PNAG peut être un antigène protecteur contre la maladie invasive S aureus [36] Un anticorps monoclonal préparé contre le dPNAG a été préparé pour un essai clinique, bien que la population cible n’ait pas encore été identifiée

Protéines de S aureus en tant que candidats vaccins

Kuklin et coll. [37] chez Merck ont ​​identifié la protéine ancrée dans la paroi cellulaire isdB comme un vaccin candidat potentiel. Elle a été identifiée parce que les patients atteints d’infections à S aureus présentaient une forte réponse immunitaire. La protéine s’est avérée immunogène chez la souris et le singe rhésus. Un essai de phase II / III chez des adultes programmés pour une chirurgie cardiaque élective était en cours dans de nombreux centres médicaux avec un critère de protection contre la médiastinite à S. aureus. n’ont pas encore été rendus publics Tableau 1

Tableau 1S aureus Vaccins recevant une évaluation clinique En novembre 2011 Inscription ou sur le point de s’inscrire Fabricant Vaccin Type d’étude Composition du vaccin Composant Novartis 4 Phase I – Adulte Non divulgué Composants toutes protéines Protéine conjuguée Pfizer 4 composants Phase-I-Adult polysaccharides capsulaires, types 5 et 8, facteur d’agrégation A, transporteur de manganèse C Protéine recombinante de Novadigm Phase-I-Adulte rA13p-N Composant GSK 4 Phase-I-Adulte Non divulgué Enrôlement ou sur le point de s’inscrire Fabricant Vaccin Type d’étude Composition du vaccin Composant Novartis 4 Phase I – Adulte Non divulgué publiquement Les composants sont tous des protéines Pfizer 4 composant Phase-I-Adulte Polysaccharides capsulaires conjugués, types 5 et 8, facteur d’agrégation A, transporteur de manganèse C protéine recombinante Novadigm Phase-I-adulte rA13p-N Composante GSK 4 Phase -I-Adulte Pas d’information publique Inscription Complet Merck 1 composant Phase II / III eficacy isdB1 Biosy nexus Anticorps monoclonal passif Phase IIb / III eficacy anticorps anti-lipoteichoic anticorps2 Inscription Complet Merck 1 composant Phase II / III eficacy isdB1 Biosynexus Anticorps monoclonal passif Phase IIb / III eficacy Acide anti-lipotéichoïque anticorps2 1Enrollment arrêté en 2011 sur recommandation du Independent Data Monitoring Committee2Non Chez les nouveau-nés de très faible poids à la naissance, on observe également des antigènes protecteurs potentiels. ClfA se lie au fibrinogène, aux caillots sanguins, à l’épithélium endommagé et aux plaquettes, souvent des cibles précoces importantes dans la pathogenèse de S aureus. Il a été émis l’hypothèse qu’un anticorps limitant S aureus pourrait nuire à son pouvoir envahissant. En conséquence, Veronate, une préparation d’immunoglobulines fabriquée à partir d’un pool d’échantillons de sérum anti-ClfA à haut titre, a été administrée à des nouveau-nés à haut risque. maladie invasive S aureus Desp Une promesse d’un premier essai [38], un essai de phase III visant à prévenir la bactériémie à S. aureus chez les nouveau-nés n’a pas été couronnée de succès [38]. Le téfibazumab, consulté en novembre 2011, a été administré à des adultes atteints de bactériémie à S aureus avec une efficacité démontrée contre les rechutes et les complications de la bactériémie [39] Les prochaines étapes pour Aurexis n’ont pas encore été rendues publiques. leucocidine [40], α-hémolysine [41], et un vaccin contenant isdA, isdB, SdrD et SdrE [42]

Autres antigènes candidats à la vaccination

En effet, un anticorps monoclonal contre l’acide lipotéichoïque appelé pagibaximab était en cours d’essai clinique chez les nouveau-nés avec l’objectif déclaré de prévenir S aureus et la bactériémie staphylococcique à coagulase négative. L’inscription a été achevée en 2010, mais  » pas de diminution significative de la septicémie staphylococcique « a été trouvé D’autres vaccins sont à l’étude dans les premiers essais cliniques parrainés par Pfizer, Novartis, Novadigm, et GSK Leur composition, si elle est révélée publiquement, est présentée dans le tableau

QU’EN EST-IL DES ANTICORPS DE BAS NIVEAU TROUVÉS DANS LES ENQUÊTES SUR LES ÉCHANTILLONS DE SÉRUM HUMAIN

Une énigme mal comprise concerne la présence d’anticorps « bas » contre de nombreuses protéines staphylococciques dans des anticorps sériques humains non immunisés contre des antigènes protecteurs putatifs tels que la leucocidine Panton-Valentine, l’α-toxine α-hémolysine ou le ClfA et de nombreux autres facteurs de virulence. Leur rôle n’est pas clair Certains ont suggéré que ces anticorps n’ont pas l’activité fonctionnelle nécessaire pour la protection D’autres ont suggéré que des anticorps de bas niveau tels que ceux-ci ne peuvent pas vaincre la liaison inefficace de la protéine A. D’autres suggèrent une susceptibilité différentielle à l’infection à S aureus et les individus avec des anticorps de bas niveau ciblés sur les antigènes protecteurs ne sont pas la population à risque

TRAITER AVEC LA PROTÉINE A

La protéine A est une protéine de paroi cellulaire de 40-60 kDa codée par le gène spa. Elle est synthétisée par presque tous les isolats de S aureus et se lie à la région Fc des immunoglobulines Ig G1 et IgG2 humaines à haute affinité ainsi que IgG2a et IgG2b de souris. La liaison de la protéine A à la région Fc γ de la molécule d’immunoglobuline par interaction avec la chaîne lourde entraîne une mauvaise orientation par rapport à la fonction des anticorps physiologiques, et donc la protéine A pourrait interférer avec le rôle de l’anticorps dans l’opsonisation et la phagocytose. Protéine S aureus contre les anticorps La protéine A a également été appelée superantigène B [43], car elle se lie également aux récepteurs VH3 des lymphocytes B et limite leur capacité de production d’anticorps. En outre, les cellules B de la zone marginale et les cellules B1 subissent, préférentiellement, la mort cellulaire induite avec appauvrissement supraclonal et la tolérance immunitaire à l’exposition à la protéine A Ainsi, la protéine A peut limiter l’efficacité d’un vaccin qui dépend de l’opsonophagocytaire La protéine A pourrait également interférer avec l’efficacité du vaccin en raison de la liaison des lymphocytes B et interférant avec la fonction des lymphocytes BKim et coll. [44] ont récemment mis au point une molécule mutante de protéine A dont les mutations ciblaient le site de liaison des immunoglobulines. site de liaison cellulaire Cette protéine mutante SpAKKAA ne lie pas le fragment Fc des immunoglobulines ni ne déclenche l’apoptose des lymphocytes B Immunisation des souris avec des anticorps induits par SpAKKAA qui neutralisent les activités de liaison à l’immunoglobuline de la protéine A. infection à aureus et immunogénicité accrue des antigènes non apparentés

LE RÔLE DES CELLULES T

Un nouveau chapitre sur le développement du vaccin S aureus a récemment été ouvert en reconnaissant que les voies médiées par les lymphocytes jouent un rôle dans l’immunité aux infections à S. aureus. Plusieurs observations augmentent la vraisemblance de cette idée Spellberg et al [45] ont trouvé que l’interféron γ IFN-γ- Des souris déficientes ont été hypersensibles à l’infection quand S aureus a été inoculé par voie intraveineuse [45-47] D’autres ont trouvé que des souris déficientes en interleukine 17A IL-17A et F IL-17F développaient des infections cutanées spontanées S aureus [48, 49] induire des lymphocytes T mémoire capables d’augmenter le recrutement des phagocytes vers les sites d’infection et faciliter la clairance de S aureus à partir des tissus. Une nouvelle stratégie vaccinale contre S aureus a été basée sur l’activité immunologique d’un recombinant candida rAls3p A La molécule du vaccin N-terminus, rAls3p-N, fait l’objet d’une étude en tant que candidat-vaccin putatif [45-47] Le vaccin rAls3p-N induit des concentrations élevées d’anticorps, mais ces anticorps n’étaient pas protecteurs lorsqu’ils étaient utilisés pour immuniser passivement contre le S aureus [45] Les concentrations sériques d’anticorps anti-rAls3p-N chez les souris individuelles n’étaient pas corrélées avec le risque de mort par infection à S. aureus [47] était aussi efficace chez les souris déficientes en cellules B et sauvages, mais n’avait pas d’efficacité chez les souris déficientes en lymphocytes T [45] Le transfert adoptif des cellules B immunitaires B220 n’a pas transféré la protection, mais le transfert des cellules T CD4 inefficace chez les souris déficientes en IFN-γ et en IL-17A et chez les souris gp91phox – / – incapables de produire des superoxydes [47] Des expériences de transfert trans-adoptif ont confirmé que les phagocytes fonctionnels étaient actifs dans la protection vaccinale au stade effecteur aval De plus, la vaccination a augmenté le recrutement et l’activation des phagocytes au niveau des sites d’infection tissulaire chez la souris, et les cytokines produites par le lymphocyte amorcé par le vaccin ont amélioré la capacité des phagocytes à tuer S aureus Ainsi, le vaccin rAls3p-N démontre qu’il est possible d’induire une réponse immunitaire protectrice chez la souris contre S aureus en l’absence d’induction d’anticorps protecteurs et en induisant une réponse protectrice T-helper 1 Th1 / Th17 [50-52 Ces observations n’empêchent pas la mise au point d’un vaccin à base humorale contre S aureus. Elles suggèrent plutôt que les vaccins à médiation cellulaire méritent une attention supplémentaire et la possibilité de combiner des antigènes stimulant les réponses humorales et cellulaires contre S. aureus. le plus susceptible d’aboutir à un vaccin protecteur contre S aureus

CONCLUSION

Comment formuler un vaccin S aureus L’approche traditionnelle consistant à identifier la bonne combinaison antigène ou antigène et à se fier à la production d’anticorps protecteurs a fait l’objet d’un examen récent et pourrait devoir être modifiée. Bien que de nombreux experts croient que plusieurs antigènes vaccinaux devraient être inclus dans une formulation de vaccin pour prévenir les infections à S aureus, cette opinion est généralement préconisée pour signifier que de multiples antigènes qui provoquent plusieurs anticorps qui offrent ensemble une protection seront nécessaires. Qu’en est-il de la capitalisation de nouveaux concepts récemment appris? signifie que plusieurs approches immunologiques seront nécessaires, telles que l’émoussement de l’interférence de la protéine A et la stimulation de la voie Th17. Il est donc possible que la stratégie optimale utilise des antigènes multiples qui fonctionnent par des mécanismes immunologiques multiples. être exploré et prouverait t supérieur o Les personnes faisant actuellement l’objet d’une enquête devront faire l’objet d’une étude supplémentaire. Comment une étude d’efficacité / efficacité peut-elle être conçue? Cette question n’est pas facile et une discussion complète dépasse le cadre de cette étude. patients de l’index, et 3 patients avec un seul épisode d’infection à S aureus qui ont un taux élevé de maladie récurrente Toutes les 3 de ces populations ont une facilité relative de détermination et des taux d’attaque suffisamment élevés, permettant ainsi de calculer une taille d’échantillon

Remarques

Remerciements

Nous sommes reconnaissants envers Michael David, Chris Montgomery et Jean Lee pour leur critique du manuscrit

Aide financière

Ce travail a été soutenu par des subventions R01AI40481, R01AI067584, R01CI000373, et U01-CI000384 à RSD, et R01 AI072052 à BS L’Université de Chicago a reçu une subvention de Clorox, Pfizer, Sage Products, et Sanofi Pasteur sur RS D pour LABiomed a reçu soutien de Gilead, Astellas, Novartis et Cubist au nom de B S

Conflits d’intérêts potentiels

RSD a siégé aux conseils consultatifs rémunérés de Clorox, de Sanofi Pasteur, de GlaxoSmithKline, de Pfizer, de Cerexa et d’Astellas / Theravance RSD et BS siègent au conseil consultatif scientifique de Sevident, Inc. BS est actionnaire de Novadigm Therapeutics, Inc et a consulté Pfizer, Basilea, The Medicines Company, Novartis, Achaogen, Trius, GlaxoSmithKline, Eisai, Anacor, Zimek, Theravance et MeijiAll auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts Conflits potentiels que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu de le manuscrit a été divulgué