Diagnostics moléculaires rapides, décisions sur le traitement des antibiotiques et développement d’approches pour informer la thérapie empirique: PRIMERS I et II

Contexte Nous avons comparé les performances des plateformes RMD pour détecter la résistance aux β-lactamines dans des isolats hautement résistants d’Escherichia coli et Klebsiella pneumoniae PRIMERS I Par la suite, des plates-formes ont été utilisées dans une étude en aveugle dans laquelle une collection hétérogène d’E. Coli et K pneumoniae PRIMERS II a été étudiée Nous avons évalué les résultats génotypiques comme prédicteurs de résistance ou de sensibilité aux antibiotiques β-lactamines. et les représentations graphiques de la performance de la plate-forme, y compris les courbes récapitulatives de discrimination et les valeurs prédictives de résistance et de susceptibilité, qui sont facilement interprétables par les praticiens pour éclairer la prise de décisionResults Dans PRIMERS I, les plateformes RMD détectent les gènes β-lactamase bla prédisposition ou résistance dans% des cas Dans PRIMERS II, les plates-formes ont identifié une sensibilité aux céphalosporines à spectre étendu et aux carbapénèmes dans% des cas; cependant, contre la pipéracilline / tazobactam, la sensibilité a été identifiée dans <% des cas. En appliquant les stratégies analytiques à une population avec une prévalence de% de résistance à la ceftazidime et de% de résistance à l'imipénem, ​​les plateformes RMD prédisaient une prédisposition dans% des cas. La résistance était de% -% pour la ceftazidime et de% -% pour les congestions d'imipénem. Les plateformes de RMD peuvent aider à éclairer le traitement empirique au β-lactame dans les cas où les gènes bla ne sont pas détectés et la prévalence de la résistance est connue. et les décisions de traitement empiriques

β-lactamines, diagnostics moléculaires, thérapie empirique La résistance aux antibiotiques est complexe et s’accélère Le développement et la mise en œuvre de diagnostics moléculaires rapides Les RMD sont considérées comme une stratégie prometteuse pour lutter contre les antibiorésistances En particulier les MDR multirésistantes bactéries, la détection rapide et précise des déterminants de la résistance aux antibiotiques offre la possibilité de transformer la pratique clinique en informant une antibiothérapie appropriée et précoce; La réduction des durées et le rétrécissement du spectre d’activité des traitements antibiotiques, limitant ainsi la sélection des bactéries résistantes aux antibiotiques Les RMD pourraient également rationaliser le développement de nouveaux antimicrobiens en identifiant rapidement les patients infectés par des bactéries résistantes aux antibiotiques et les participants enrichissants. L’évaluation des RMD est une priorité stratégique de la recherche en santé. Les Plateformes PRIMERS pour l’identification rapide des bactéries à Gram négatif et l’Evaluation des Etudes de Résistance sont une série d’études lancées par le Groupe de Résistance Antibactérienne ARLG dédié à l’évaluation des RMDs. PRIMERS J’ai évalué les performances des plateformes de diagnostic moléculaire pour identifier la résistance aux β-lactamines en identifiant des gènes conférant une résistance aux antibiotiques β-lactamines chez des isolats appartenant à des souches d’Enterobacteriaceae Escherichia coli résistant aux médicaments et Klebsiella pneumoniae Les plateformes évaluées étaient une réaction en chaîne par polymérase combinée à une spectrométrie de masse à ionisation par électrospray, PCR / ESI-MS ; Microarrays d’ADN qui détectent les gènes β-lactamase bla, Check-Points ; une plate-forme de diagnostic multiplex qui utilise des sondes marquées par fluorescence allèle-spécifiques pour identifier les gènes, les balises moléculaires MB ; et une plate-forme de séquençage de nouvelle génération, Ion Torrent Analyses axées sur la détection de la résistance aux β-lactamines, car cette famille d’antibiotiques représente la «pierre angulaire de la thérapie» de nombreuses infections causées par les entérobactéries. ont été choisis parce qu’ils contenaient un ensemble complet de sondes moléculaires pour étudier la résistance aux β-lactamines. Dans PRIMERS II, les plateformes PCR / ESI-MS et MB ont été sélectionnées sur la base des éléments suivants: les résultats de PRIMERS I; la possibilité de modifier les déterminants de résistance ciblés ajoute des gènes bla lorsque cela est nécessaire dans les dosages; Les plateformes RMD ont été testées en aveugle contre une collection hétérogène d’isolats sensibles et pharmacorésistants de E coli et K pneumoniae pour évaluer si les plateformes RMD peuvent discriminer la susceptibilité. vs résistance et ainsi potentiellement améliorer la prise de décision clinique concernant la sélection de la thérapie antimicrobienne empiriqueNext, nous avons développé de nouvelles méthodes analytiques qui agrègent les résultats de multiples cibles génétiques afin de discriminer la résistance bactérienne contre la sensibilité pour une large gamme d’antibiotiques β-lactamines. conçu pour distiller des données phénotypiques et génotypiques à haut volume dans une présentation facile à interpréter. Les analyses ont également incorporé la prévalence de la résistance, étant donné son impact important sur l’interprétation clinique des résultats diagnostiques. Les résultats expliquent l’hétérogénéité potentielle des taux de résistance. ss zones géographiques et le temps, permettant une large applicabilité interprétative La plate-forme d’analyse de susceptibilité / résistance présentée ici offre un paradigme pratique pour aborder l’interprétation des résultats obtenus à partir des plates-formes RMD

Méthodes

Test de sensibilité aux antimicrobiens et sélection des isolats

Les tests de sensibilité aux antimicrobiens AST ont été effectués sur et à partir de PRIMERS I et II, respectivement des isolats E coli et K pneumoniae à l’aide du système MicroScan Siemens, Tarrytown, New York Les résultats ont été interprétés conformément aux directives CLSI . Des souches de Pseudomonas aeruginosa et E coli ont été utilisées comme souches de contrôle de qualité pour le test de sensibilité Soixante-douze isolats ont été choisis pour PRIMERS I Les souches E coli et K pneumoniae sélectionnées provenaient de régions géographiques hétérogènes à travers le monde. Ces isolats ont été sélectionnés parce qu’ils exprimaient une grande variété de gènes β-lactamases bla, codant pour des β-lactamases SHV / TEM à spectre étendu et des BLSE. et les non-BLSE appelés SHV / TEM de type sauvage [WT], ainsi que OXA, KP, CMY, CTX-M, ACT, MIR, DHA, NDM, VIM, et IMP β-lactamases Ces gènes bla ont été criblés sur les plateformes RMD Dans PRIMERS II, une collection d’isolats d’E. Coli et K pneumoniae Les autres phénotypes résistants aux carbapénèmes et / ou à spectre étendu résistants aux céphalosporines ont été choisis dans différentes régions géographiques du nord-est de l’Ohio et des États du centre du littoral de l’Atlantique pour refléter la variation observée entre les régions cliniques. Les isolats de PRIMERS II ont été dosés en aveugle sur place. Ainsi, les chercheurs des différents sites menant les essais moléculaires ne connaissaient pas l’identité, le génotype ou la susceptibilité de l’isolat lorsque ils ont effectué les tests

Analyse de gènes bla à l’aide de plateformes RMD

PCR / ESI-MS, MB PRIMERS I et II, un kit de puces à ADN, et une plate-forme de séquençage de nouvelle génération PRIMERS I seulement ont été utilisés pour identifier les déterminants génétiques de la résistance bla-médiation dans chaque isolat. une description détaillée de chaque méthode, avec des avantages et des inconvénients spécifiques L’identification des gènes bla a été validée en utilisant des contrôles établis Les cibles du gène bla les plus communes qui déterminent la résistance aux antibiotiques β-lactamines ont été incluses, comme résumé dans le tableau

Gènes de tableau qui déterminent la résistance aux antibiotiques de ß-lactame ciblés dans PRIMERS I et II Gène antibiotique bla Gène Ampicilline CTX-M-a, CTX-M-a, CTX-M- & amp; -a, CTX-Ma, TEM-WT TEM-, TEMEK, TEMTRES, TEMRC, TEMRH, TEMPORAIRES, TEMEK, TEMA, SHV-WT SHV, SHVGS, SHVGA, SHVEK, CMY- / MOX, CMY- / FOX, KPC , NDM, VIM, IMP, OXA- Ampicilline / Sulbactam SHV-WT SHV-, KPC, NDM, VIM, IMP, OXA-, CMY- / MOX, CMY- / FOX Amoxicilline / Clavulanic KPC, NDM, VIM, IMP, OXA -, CMY- / MOX, CMY- / FOX Pipéracilline / Tazobactam KPC, NDM, VIM, IMP, OXA-, CMY- / MOX, CMY- / FOX Céfazoline I CTX-M-, CTX-M-, CTX-M- & amp; -, CTX-M-, TEMRS, TEMRC, TEMRH, TEMF, TEMEK, TEMA, SHVGS, SHVGA, SHVEK, CMY- / MOX, CMY- / FOX, KPC, NDM, VIM, IMP, OXA-Cefoxitin II KPC, NDM , VIM, IMP, OXA-, CMY- / MOX, CMY- / FOX Cefotaxime III CTX-M-, CTX-M-, CTX-M- & amp; -, CTX-M-, TEMRS, TEMCT, TEMHR, TEM, SHVGS, SHVGA, SHVEK, CMY- / MOX, CMY- / FOX, KPC, NDM, VIM, IMP Ceftriaxone III CTX-M-, CTX -M-, CTX-M- & amp; -, CTX-M-, TEMRS, TEMCT, TEMHR, TEM, SHVGS, SHVGA, SHVEK, CMY- / MOX, CMY- / FOX, KPC, NDM, VIM, IMP Ceftazidime III CTX-M-, CTX -M-, CTX-M- & amp; -, CTX-M-, TEMRS, TEMCT, TEMHR, TEM, SHVGS, SHVGA, SHVEK, CMY- / MOX, CMY- / FOX, KPC, NDM, VIM, IMP Cefepime IV CTX-M-, CTX -M-, CTX-M- & amp; -, CTX-M-, TEMRS, TEMCT, TEMHR, TEM, SHVGS, SHVGA, SHVEK, CMY- / MOX, CMY- / FOX, KPC, NDM, VIM, IMP Aztréonam CTX-M-, CTX- M-, CTX-M- & amp; -, CTX-M-, TEMRS, TEMRC, TEMRH, TEMGS, TEMEK, TEMA, SHVGS, SHVGA, SHVEK, CMY- / MOX, CMY- / FOX, KPC Ertapenem KPC, NDM, VIM, IMP, OXA-Imipénème KPC, NDM, VIM, IMP, OXA-Meropenem KPC, NDM, VIM, IMP, OXA- Antibiotique bla Gène Ampicilline CTX-Ma, CTX-Ma, CTX-M- & amp; -a, CTX-Ma, TEM-WT TEM-, TEMEK, TEMTRES, TEMRC, TEMRH, TEMPORAIRES, TEMEK, TEMA, SHV-WT SHV, SHVGS, SHVGA, SHVEK, CMY- / MOX, CMY- / FOX, KPC , NDM, VIM, IMP, OXA- Ampicilline / Sulbactam SHV-WT SHV-, KPC, NDM, VIM, IMP, OXA-, CMY- / MOX, CMY- / FOX Amoxicilline / Clavulanic KPC, NDM, VIM, IMP, OXA -, CMY- / MOX, CMY- / FOX Pipéracilline / Tazobactam KPC, NDM, VIM, IMP, OXA-, CMY- / MOX, CMY- / FOX Céfazoline I CTX-M-, CTX-M-, CTX-M- & amp; -, CTX-M-, TEMRS, TEMRC, TEMRH, TEMF, TEMEK, TEMA, SHVGS, SHVGA, SHVEK, CMY- / MOX, CMY- / FOX, KPC, NDM, VIM, IMP, OXA-Cefoxitin II KPC, NDM , VIM, IMP, OXA-, CMY- / MOX, CMY- / FOX Cefotaxime III CTX-M-, CTX-M-, CTX-M- & amp; -, CTX-M-, TEMRS, TEMCT, TEMHR, TEM, SHVGS, SHVGA, SHVEK, CMY- / MOX, CMY- / FOX, KPC, NDM, VIM, IMP Ceftriaxone III CTX-M-, CTX -M-, CTX-M- & amp; -, CTX-M-, TEMRS, TEMCT, TEMHR, TEM, SHVGS, SHVGA, SHVEK, CMY- / MOX, CMY- / FOX, KPC, NDM, VIM, IMP Ceftazidime III CTX-M-, CTX -M-, CTX-M- & amp; -, CTX-M-, TEMRS, TEMCT, TEMHR, TEM, SHVGS, SHVGA, SHVEK, CMY- / MOX, CMY- / FOX, KPC, NDM, VIM, IMP Cefepime IV CTX-M-, CTX -M-, CTX-M- & amp; -, CTX-M-, TEMRS, TEMCT, TEMHR, TEM, SHVGS, SHVGA, SHVEK, CMY- / MOX, CMY- / FOX, KPC, NDM, VIM, IMP Aztréonam CTX-M-, CTX- M-, CTX-M- & amp; -, CTX-M-, TEMRS, TEMRC, TEMRH, TEMGS, TEMEK, TEMA, SHVGS, SHVGA, SHVEK, CMY- / MOX, CMY- / FOX, KPC Ertapenem KPC, NDM, VIM, IMP, OXA-Imipénème KPC, NDM, VIM, IMP, OXA-Méropénème KPC, NDM, VIM, IMP, OXA-a Indique CTX-M groupView Large

Méthodes statistiques

Chaque plate-forme évaluée isole la présence ou l’absence des gènes génétiques bla qui ont été associés à la résistance, selon le tableau. En termes opérationnels, le résultat de la plateforme était considéré comme «résistant» lorsque l’un des gènes ciblés était trouvé; Le résultat a été considéré comme «sensible» lorsqu’aucune cible n’a été trouvée. Les CMI minimales pour chaque souche ont été utilisées comme «étalon-or» pour définir la sensibilité ou la résistance de chaque antibiotique β-lactame en utilisant les points d’arrêt et les normes d’interprétation du CLSI. Les courbes récapitulatives de discrimination ont été utilisées pour afficher le% d’intervalle de confiance des estimations de sensibilité de sensibilité, définies comme la probabilité que le résultat de la plate-forme soit sensible lorsque le résultat MIC est sensible, et de sensibilité de résistance, définie comme la probabilité que le résultat de la plate-forme est résistant lorsque le résultat MIC est résistant Nous avons défini la valeur prédictive de prédiction SPV comme la probabilité qu’un résultat MIC indique une sensibilité lorsque le résultat de la plateforme indique une susceptibilité, et nous avons défini la valeur prédictive de résistance RPV comme probabilité qu’un résultat MIC indiquer la résistance wh Le SPV et le RPV sont également des fonctions de la prévalence de la susceptibilité Comme il existe des variations temporelles et géographiques dans la prévalence de la susceptibilité, le SPV et le RPV ont été tracés en fonction de la prévalence de la susceptibilité La taille de l’échantillon pour les isolats PRIMERS II a été choisie en fonction des sensibilités de sensibilité et de résistance avec une précision souhaitable. Environ la moitié des isolats étaient susceptibles d’être sensibles / résistants et donc disponibles pour estimer les sensibilités de sensibilité / résistance. d’isolats produit un% CI avec une largeur de lorsque la sensibilité / sensibilité observée est%

RÉSULTATS

AST Résumé

Les déterminations AST pour les isolats inclus dans les PRIMERS I et II sont résumées dans les Figures A et B, respectivement dans PRIMERS I, les isolats étaient résistants à toutes les céphalosporines et carbapénèmes testés dans PRIMERS II Figure B, il existait des profils phénotypiques uniques définis par résistance ou susceptibilité à antibiotiques β-lactamines, avec des isolats sensibles à tous les antibiotiques testés, résistants uniquement à l’ampicilline et résistants à tous les β-lactames testés

Figure View largeTélécharger les profils phénotypiques dérivés des tests de sensibilité aux antimicrobiens des isolats inclus dans A PRIMERS I et B PRIMERS II Notes: S surligné en vert indique une interprétation sensible pour le médicament, basé sur les points d’arrêt CLSI du Clinical and Laboratory Standards Institute. Interprétation résistante ou intermédiaire, basée sur les points limites du CLSIFigure View largeTélécharger diapositivePhénotypiques dérivés des tests de sensibilité aux antimicrobiens des isolats inclus dans A PRIMERS I et B PRIMERS II Notes: S surligné en vert indique une interprétation sensible pour le médicament, basée sur Clinical and Laboratory Standards Institute Les points d’arrêt CLSI R surlignés en rouge indiquent une interprétation résistante ou intermédiaire, basée sur les points d’arrêt du CLSI

PRIMERS I

Le génotype: les corrélations phénotypiques qui constituent la base de l’interprétation des plateformes RMD sont présentées dans le tableau PRIMERS I, utilisant ces marqueurs de résistance, pour comparer les plateformes quant à la capacité à identifier la résistance et la sensibilité aux β-lactamines. la probabilité que le résultat de la plate-forme révèle un gène bla qui conférerait une résistance lorsque MIC montre une résistance Les performances contre les antibiotiques β-lactamines dont sont des combinaisons β-lactamines / inhibiteurs de β-lactamase ont été estimées avec des IC% pour chaque plate-forme. En général, les plateformes basées sur le génotype ont pu prédire la résistance aux β-lactamines. La sensibilité à la résistance était la meilleure pour les céphalosporines de première et de troisième génération. En revanche, la sensibilité de la résistance pour certains carbapénèmes et les combinaisons de β-lactam / β-lactamase étaient sous-optimales. à l’imipénème, la sensibilité à la ceftazidime et à la résistance au céfépime étaient de & gt;%; Les résultats de PRIMERS I ont établi que nous pouvions identifier de manière fiable les génotypes bla. Les plates-formes PCR / ESI-MS et MB ont ensuite été sélectionnées pour un complément d’étude dans PRIMERS II car les déterminants de résistance ils ciblent peuvent être élargis et en raison de leur capacité à identifier le genre et l’espèce bactérienne une considération importante pour la mise en œuvre clinique

PRIMERS II

PRIMERS II a été conçu pour obtenir des estimations précises des sensibilités de résistance, des sensibilités de sensibilité, des SPV et des RPV aux antibiotiques en aveugle. Les isolats sensibles et résistants ont été sélectionnés pour refléter la pratique clinique. Pour commencer notre analyse, nous avons d’abord comparé la capacité de chacun. plates-formes pour détecter différents gènes bla La plateforme PCR / ESI-MS a identifié des profils génétiques uniques dans les isolats Comme il s’agissait d’une collection très hétérogène imitant ce que les laboratoires cliniques sont susceptibles de rencontrer, le profil génétique le plus commun était l’absence de déterminants de résistance. En revanche, la plateforme MB a identifié des profils génétiques uniques, les profils les plus courants étant l’absence d’isolements de détection de gènes et l’identification d’isolats de KPC seulement; Tableau La plate-forme MB manquait de gènes bla communs WT blaTEM- et WT blaSHV-, ce qui a entraîné moins de profils génétiques uniques dans son ensemble

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Tableau génétique Profil de Étudié dans PRIMAIRES Isole II Selon Beacons moléculaire Isoler Count TEM-WT TEMEK TEMRS TEMRC TEMRH TEMGS TEMGK TEMA SHV-WT SHVGD SHVGS SHVGA SHVEK CTX- Ma CTX- Ma CTX-M -a & amp; -a CTX-Ma KPC NDM VIM IMP CMY- / FOX CMY- / / MOX oxa- ○ b ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ● c ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ● ● ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ● ○ ○ ● ● ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ● ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ● ○ ● ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ● ● ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ● ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ● ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ● ○ ● ○ ● ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ● ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ● ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ● ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ● ○ ○ ○ ○ ○ ○ ● ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ● ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ● ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ● ● ○ ● ○ ○ ○ ○ ● ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ● ○ ○ ○ ● ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ● ○ ○ ● ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ● ○ ● ○ ● ○ ○ ● ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ● ○ ○ ○ ● ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ● ○ ○ ○ ○ ○ ● ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ● ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ● ○ ● ○ ○ ○ ○ ○ ● ○ ○ ● ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ● ○ ○ ● ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ● ○ ● ● ○ ○ ○ ○ ● ○ ○ ● ○ ○ ● ○ ○ ○ ○ ● ○ ○ ○ ○ ● ○ ○ ○ ● ○ ○ ● ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ● ○ ○ ○ ○ ● ○ ○ ● ○ ● ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ● ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ● ○ ○ ○ ○ ○ ○ ● ○ ○ ○ Isolate Count TEM-WT TEMEK TEMRS TEMRC TEMRH TEMGS TEMGK TEMA SHV-WT SHVGD SHVGS SHVGA SHVEK CTX- Ma Ma CTX- CTX-M -a & amp; -a CTX-Ma KPC NDM VIM IMP CMY – / FOX CMY- / / MOX oxa- ○ b ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ● c ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ● ● ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ● ○ ○ ● ● ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ● ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ● ○ ● ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ● ● ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ● ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ● ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ● ○ ● ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ● ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ● ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ● ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ● ○ ○ ○ ○ ○ ○ ● ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ● ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ● ○ ● ○ ○ ○ ○ ● ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ● ● ○ ● ○ ○ ○ ○ ● ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ● ○ ○ ○ ● ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ● ○ ○ ● ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ● ○ ● ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ● ○ ○ ○ ○ ○ ● ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ● ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ● ○ ● ○ ○ ○ ○ ○ ● ○ ○ ● ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ● ○ ○ ○ ○ ● ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ● ○ ○ ○ ○ ● ○ ○ ● ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ● ○ ● ● ○ ○ ○ ○ ● ○ ○ ● ○ ○ ● ○ ○ ○ ○ ● ○ ○ ○ ○ ● ○ ○ ○ ● ○ ○ ● ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ● ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ● ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ● ○ ○ ○ ○ ○ ○ ● ○ ○ ○ profil génotypique dérivé de tests de sensibilité aux antimicrobiens dans AMORCES IIa Indique CTX-M GroupeB ○ désigne la plate-forme testé négatif pour le ● de genotypec désigne la plate-forme testés positifs pour la genotypeView LargeLes estimations des sensibilités de susceptibilité et de résistance ont été affichées à l’aide de graphiques récapitulatifs de discrimination. Figure A pour PCR / ESI-MS et Figure B pour MB Pour la plateforme PCR / ESI-MS, les sensibilités de sensibilité étaient>% pour les céphalosporines et carbapénèmes à spectre élargi mais environ% pour l’ampicilline / sulbactam et la céfazoline. Les sensibilités de résistance étaient>% pour les céphalosporines de génération ultérieure, les carbapénèmes et l’ampicilline mais étaient environ% ou moins pour les combinaisons de pénicilline et les céphalosporines de génération précoce. les sensibilités de susceptibilité de la plate-forme de MB étaient de & gt;% pour tous les antibiotiques s testés, tandis que les sensibilités à la résistance variaient d’environ% à%, avec des résultats légèrement plus élevés pour les céphalosporines et les carbapénèmes de génération ultérieure que pour les céphalosporines de la génération précoce et les combinaisons de pénicilline

Résultats de la réaction en chaîne de la polymérase combinée à la spectrométrie de masse à ionisation par électronébulisation et pour les balises moléculaires BFigure View largeTélécharger les diapositives des sensibilités de susceptibilité et de résistance affichées en utilisant des diagrammes récapitulatifs de discrimination Résultats pour une polymérase Nous avons demandé comment on applique ces résultats à différents scénarios cliniques présentant des prévalences variables de résistance aux β-lactamines. Les valeurs prédictives des résultats obtenus à partir des plateformes RMD ont été évaluées à l’aide de SPV et de Tracés du RPV Les figures supplémentaires A-H présentent les courbes SPV et RPV pour l’imipénème, la ceftazidime, la pipéracilline / tazobactam et le céfépime dérivés de PCR / ESI-MS et les tracés MB pour les antibiotiques restants sont fournis dans les figures supplémentaires A, Supplémentaire DataB et DataI supplémentaire Ces analyses indiquent que dans un contexte clinique où, par exemple, la prévalence de K pneumoniae résistante à la ceftazidime est%, c.-à-d.% De susceptibilité, les SPV de PCR / ESI-MS et MB pour ceftazidime sont approximativement% et% , voir respectivement Figures supplémentaires C et DonnéesD supplémentaires, où la prévalence de CMI = sensible sur l’axe horizontal est égale à Dans une région où la prévalence de la résistance au carbapénème est%, les VSP de PCR / ESI-MS et MB sont approximativement en% et En revanche, pour cette même situation, les RPV de PCR / ESI-MS et MB sont respectivement% et% pour la ceftazidime et% et% pour l’imipénème

DISCUSSION

actam, un agent commun utilisé par les cliniciens pour traiter les infections bactériennes gram-négatives dans le cadre clinique, nous avons vu qu’il y avait une probabilité approximative d’être précis dans l’identification de la résistanceComment un clinicien rationalise ces résultats Traiter les bactéries qui possèdent plusieurs β-lactamases ou trouver β Les implications de la discordance entre le génotype et le phénotype pour la détermination de la résistance à la pipéracilline / tazobactam dans E. coli et K pneumoniae, et les conséquences cliniques De plus, nous avons découvert qu’il y avait des isolats de K pneumoniae qui n’avaient pas de gènes de carbapénémases détectables, mais qui étaient résistants aux carbapénèmes par AST. D’autres études moléculaires suggèrent que ces souches Les OMPs sont des canaux protéiques par lesquels les antibiotiques entrent K pneumoniae, par exemple, OmpK et OmpK Nous avons également trouvé des isolats de E. coli contenant des blaVIMs qui n’ont pas été testés comme résistants aux carbapénèmes par AST. Nous soupçonnons que les souches de E. coli portant blaVIM n’expriment pas la résistance à l’imipénème aussi facilement que lorsqu’elles sont hébergées chez P. aeruginosa. Nous supposons que cela pourrait être un mécanisme de «dissémination silencieuse» et pourrait constituer une menace encore plus grande pour les futurs programmes de contrôle des infections. Cependant, les RMD qui détectent les «gènes silencieux» peuvent offrir un avantage unique par rapport aux tests de microbiologie conventionnels. Comment concilier les différences lors de l’interprétation des résultats des plateformes de RMD? entraînerait un surtraitement Dans ce cas, les cliniciens utiliseraient un antibiotique à large spectre Les conséquences peuvent être la propagation de la résistance en appliquant une pression sélective indésirable, des coûts accrus et une toxicité éventuellement accrue. D’autre part, ne pas identifier la résistance a des conséquences plus directes pour le patient, qui peut recevoir un antibiotique inefficace ou sous-optimal. traitement Ici, l’incapacité à traiter le patient avec des médicaments efficaces peut même entraîner la mort, en particulier dans le contexte d’une maladie grave Il existe des limites importantes dans cette étude. Des études cliniques seront nécessaires pour étendre ces observations et tester les méthodes développées. , nous croyons que ce travail fournit une base analytique pour ces enquêtes futures Pour avoir un impact maximal, une plate-forme doit être facile à utiliser et à maintenir, générer des résultats fiables qui peuvent être facilement interprétés par le personnel de laboratoire de microbiologie et les cliniciens. mécanismes de résistance, et être rentables Nos analyses ont démontré que chacune des plates-formes RMD testées fonctionnent de manière similaire Dans un environnement « réel », ces plates-formes seraient directement appliquées aux échantillons cliniques, comme décrit précédemment Affiner les caractéristiques de performance des plates-formes sur des échantillons cliniques avec plusieurs gènes de résistance Par conséquent, les considérations futures pour différencier l’utilité des différentes plateformes incluront le coût, la complexité des essais, le temps d’exécution, la façon dont les technologies évoluent, par exemple, l’incorporation de nouveaux génotypes, leur adaptabilité à divers contextes cliniques, et la pérennité de l’obsolescence Il est également prévu qu’une surveillance continue sera nécessaire pour affiner les estimations de la prévalence de la résistance aux antibiotiques et pour capturer le répertoire complet des gènes bla pertinents pour la résistance, car de nouveaux génotypes plus complexes continuer à émerger et disséminer parmi les bactéries d’intérêt clinique En résumé, PRIMERS I et II créent un nouveau paradigme analytique permettant d’évaluer les RMD en tant qu’outil de prise de décision clinique. Nous montrons que les RMD sont très prometteuses pour guider la sélection des antibiotiques β-lactamines. Plus important encore, lorsque la prévalence de β- Les SPV sont systématiquement élevés, ce qui indique que les cliniciens peuvent agir sur le résultat de la sensibilité avec une grande confiance, c’est-à-dire que le risque d’erreur la plus importante dans le traitement avec un β-lactame réellement inefficace ou inactif est négligeable. En revanche, lorsque les RPV sont modestes, notre analyse montre que la susceptibilité peut être présente malgré un résultat de la plate-forme qui indique une résistance. L’impact de la prévalence de la résistance sur l’interprétation des résultats RMD illustre l’importance de méthodes robustes. sera en mesure de mener des programmes de surveillance de la résistance dans différents contextes pour aider à informer l’utilisation clinique de t Ces plates-formes

Remarques

Remerciements Les auteurs remercient Mme C Lascols et l’Étude pour le suivi des tendances de la résistance aux antimicrobiens pour le partage des isolats avec RA BDisclaimer Le contenu est uniquement de la responsabilité des auteurs et ne représente pas les opinions officielles des NIH ou du ministère des Anciens Combattants SRE et RAB ont eu un accès complet à toutes les données de l’étude et prendre la responsabilité de l’intégrité des données et de l’exactitude de l’analyse des donnéesSupport financier Ce travail a été soutenu par l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses du numéro NIH UMAI Les fonds et les installations ont été fournis à la RAB par le Département des Anciens Combattants de Cleveland. Le PF est soutenu par le Collaboration Scientifique et Translational Science of Cleveland. ULTRPotentiel de conflits d’intérêts TH, CM, RS et DJE sont des employés d’Ibis Biosciences, Abbott BNK consulte pour Pfizer et Abbott RAB a reçu des subventions d’AstraZe neca, Merck, Rib-X Melinta et Steris Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués