Importance de la virémie résiduelle minimale pour la prédiction de rechute chez les patients atteints d’une infection chronique par le génotype de l’hépatite C

Cette étude démontre qu’une prédiction plus précise du risque individuel de rechute dans l’infection par le génotype du virus de l’hépatite C chronique peut être obtenue par une cinétique de virémie résiduelle minime en semaines, et en combinaison avec les niveaux de virémie de base. Ces données peuvent également aider à individualiser régimes de trithérapie à base d’inhibiteurs de protéase

Le succès des traitements personnalisés dépend de la prévention de la rechute virale chez les patients infectés par le virus de l’hépatite C chronique. La persistance d’une virémie résiduelle minimale doit être considérée comme un facteur important expliquant l’apparition de rechutes. limite de détection, UI / L avec la technologie TMA d’amplification à médiation transcriptionnelle plus sensible, les taux persistants d’ARN du VHC ont été observés en%,% et% d’échantillons PCR négatifs à la semaine, et de la thérapie, respectivement. Nous avons mené un essai randomisé multicentrique pour déterminer si la durée du traitement de – semaines est aussi efficace qu’une période de traitement fixe de la maladie. semaines Pour mieux définir le risque de rechute, nous avons analysé les critères suivants: la charge virale initiale; réponse virologique à la semaine,, et; ADN bADN ramifié et dosage de TMA; SNP Ces observations seront également pertinentes pour la poursuite du développement de la nouvelle norme de traitement avec des régimes triple contenant des agents antiviraux directement chez les patients naïfs de traitement avec l’infection chronique par le génotype de l’hépatite C (A). une diminution rapide et profonde de la charge virale dans les premières semaines de la trithérapie sera nécessaire pour permettre une adaptation guidée par la réponse de la durée du traitement et minimiser le risque de résistance virale contre les inhibiteurs de la protéase

Méthodes

La présente analyse a porté sur des patients atteints d’une infection génotype chronique de l’hépatite C traités par peginterféron alfa-b μg / kg / semaine par voie sous-cutanée [sc] plus ribavirine – mg / jour selon le poids pendant des semaines dans le cadre de la stratégie de traitement individualisée prospective. Les taux d’ARN du VHC ont été quantifiés au départ, hebdomadairement jusqu’à la semaine, au cours des semaines, et, et à la fin du suivi, par le test d’ADN bivalent Versant; anciennement Bayer Diagnostics, Leverkusen, Allemagne; actuellement fourni par Siemens, Eschborn, Allemagne; limite de détection, UI / mL En outre, un dosage de TMA plus sensible Versant qualitatif ARN du VHC; anciennement Bayer Diagnostics, Leverkusen, Allemagne; actuellement fourni par Siemens, Eschborn, Allemagne; limite de détection, UI / mL a été effectuée seulement pour les patients qui avaient des niveaux d’ARN du VHC de & lt; IU / mL par le test bDNA La rechute virologique a été définie comme la réapparition de l’ARN du VHC au cours du suivi après l’arrêt du traitement chez les patients ayant une réponse virologique en fin de traitement. La calculation des taux de rechute était basée sur une analyse per protocole des individus de réponse au traitement et les résultats de l’ARN du VHC disponibles après des semaines, des semaines de traitement et après des semaines de suivi. En outre, les résultats ont été stratifiés en fonction de la charge virale de base seuil d’ARN du VHC, IU / mL , réponse virologique complète avec test d’ADN bADN et TMA négatif, réponse virologique partielle avec test d’ADNb négatif à virémie résiduelle minimale, dosage positif de TMA, patients avec un taux d’ARN du VHC décroissant de ≥ log mesuré par dosage d’ADNb et patients avec un taux d’ARN du VHC diminution de ≤ log mesurée par l’analyse de l’ADN b Le SNP rs, situé ~ kilobases en amont du gène ILB, a été sélectionné pour le génotypage et testé avec un point de terminaison basé sur la PCR. essai de génotypage utilisant des amorces rs conçues sur mesure et des sondes d’hydrolyse Applied Biosystems; amorce directe, ‘-GCCTGTCGTGTACTGAACCA-‘; amorce inverse, ‘-GCGCGGAGTGCAATTCAAC-‘; Les résultats ont été définis comme étant le génotype CC, CT ou TT ILB, respectivement. Les taux de reflux ont été comparés par des tests de and et les valeurs exactes de Fisher ont été comparées. test le cas échéant Le niveau de signification a été fixé à α = Toutes les analyses statistiques ont été effectuées à l’aide de la version PASW Statistics; SPSSTous les patients ont fourni un consentement éclairé écrit L’étude a été approuvée par les comités d’éthique locaux conformément à la Déclaration d’Helsinki et à la Conférence internationale sur l’harmonisation et le Comité des spécialités pharmaceutiques. Bonne pratique clinique

Résultats

À la semaine, un test d’ADN b négatif sur la réponse ARN du VHC a été observé chez seulement% des patients, alors que la semaine déjà,% des patients étaient négatifs pour l’ADNb Le nombre de non-répondeurs & lt; log Valeur décroissante du taux d’ARN du VHC par rapport aux valeurs initiales, diminuée de% par semaine à% à la semaine Un test d’ADN recombinant négatif virémique minimal, dosage positif de l’AGT a été détecté chez% des patients à la semaine, chez% des patients et chez% des patients Le pourcentage relatif de patients répondant à l’ADNb définis par la persistance d’une virémie résiduelle minime a diminué progressivement pendant le traitement% semaine,% semaine et% semaine, respectivementLes taux de reflux dépendaient de la cinétique virale et différaient selon les différents profils de réponse virologique. était associée à un risque de rechute de% des patients à la semaine,% de patients à semaine et% de patients à la semaine, alors que chez les patients avec des dosages de TMA négatifs, les taux de rechute étaient seulement% de patients,% de patients et% patients en même temps points Nous avons également évalué les taux de rechute chez les répondeurs complets bDNA et TMA négatif ainsi que la période nécessaire pour devenir TMA négatif Figure Virologi Aucune rechute n’a été observée chez les patients présentant une faible virémie initiale ≤ UI / mL et une réponse TMA dans les premières semaines de traitement. En revanche, dans les cas de virémie de référence élevée, le pourcentage de patients présentant une rechute virologique était% des patients,% des patients, et% de patients si l’ARN du VHC est devenu indétectable à la semaine, ou, respectivement, P & lt;

Figure Vue largeTélécharger la diapositiveRapiner les taux chez les répondeurs complets test d’ADN ramifié négatif, test d’amplification par médiation négative [TMA] avec infection par le virus de l’hépatite C VHCFigure Vue largeTélécharger la diapositiveRapiner les taux chez les répondeurs complets test d’ADN ramifié négatif, test d’amplification De plus, les taux de rechute ne différaient pas de manière significative entre les cas de charge virale de base faible ou élevée. Dans les analyses de régression multiple, seule la virémie initiale élevée, mais pas le génotype ILB, était prédictif d’une rechute virale après traitement P =; données non affichées

Discussion

Nous avons montré qu’un pourcentage significatif de patients qui atteignent des niveaux indétectables d’ARN du VHC par des tests quantitatifs ont toujours une virémie détectable par l’utilisation de tests hautement sensibles et que ces patients ont un risque accru de rechute. Le risque de rechute virale était associé à la durée de la rechute. Au cours de la même période, la probabilité d’ARN du VHC résiduel a diminué de% à% Ainsi, notre étude établit un lien entre la présence d’une virémie résiduelle minimale et le risque de récidive. Le sous-groupe de patients présentant une virémie initiale de ≥ IU / mL et une réponse initiale initiale à l’AMT à la semaine a présenté le risque de rechute le plus élevé. En revanche, aucun des patients avec un taux d’ARN du VHC de ≤ UI / mL au début de l’étude et un test de TMA négatif à la semaine de rechute. Dans notre essai individuel de preuve de concept, traitement personnalisé Les durées de traitement n’étaient pas supérieures à un schéma thérapeutique standard car les décisions thérapeutiques étaient basées sur le test ADNb et indépendamment de la charge virale initiale Il est tentant de supposer que les taux de réponse virologique soutenue des schémas individualisés auraient été équivalents à la Cette hypothèse a été prouvée avec succès lors de l’étude subséquente INDIV- Avant l’introduction de techniques basées sur la PCR en temps réel telles que le test TMA utilisé par nous ou le Roche Cobas Ampliprep / Test Cobas-Taqman CAP-CTM HCV avec les limites de détection de l’ARN du VHC de & lt; IU / mL, le test qualitatif Cobas Amplicor avec une limite de détection inférieure de IU / mL était le plus largement utilisé en pratique clinique Une comparaison entre CAP-CTM et Cobas Amplicor a révélé que l’individualisation du traitement peut être réalisée de manière fiable sur la base des deux méthodes Comme l’ARN du VHC n’a pas été quantifié avec le test Cobas Amplicor dans notre étude, l’effet d’une virémie résiduelle minimale entre et UI / mL sur les taux de rechute reste à déterminer. Quelle est l’importance de nos résultats pour les nouveaux schémas thérapeutiques standard Inhibiteurs de la protéase du VHC Jusqu’à présent, les thérapies guidées par la réponse reposent sur la cinétique de l’ARN du VHC pendant des semaines et définissent des points de repère pour raccourcir la durée du traitement ou les règles d’inutilité. et stadification histologique doivent être inclus dans les algorithmes de traitement pour individualiser davantage les stratégies de traitement et de minimiser le risque de résistance virale Seulement Des dosages d’ARN du VHC hautement sensibles devraient être utilisés pour surveiller adéquatement la cinétique virale et prédire le risque de rechute. Si des schémas thérapeutiques sans interféron deviennent disponibles, une prolongation de la période de suivi actuelle de plusieurs semaines après le traitement pour exclure une rechute virale devrait être envisagée. être considéré afin de s’assurer que les relapsers tardifs ne sont pas manqués

Remarques

Remerciements

Nous remercions David Hendricks anciennement de Bayer Diagnostics, Emeryville, Californie et Gerald Warnat Siemens Healthcare Diagnostics ainsi que Heike Balk et Myrga Zankel, tous deux anciens d’Essex Pharma, Munich, Allemagne pour leurs conseils et leur soutien enzyme. Un grand merci également à Ulrike Dirla et Barbara Malik pour l’assistance technique

Aide financière

Ce travail a été soutenu par Essex Pharma Munich, en Allemagne, une filiale de l’ancien Schering-Plough Kenilworth, NJ, maintenant Merck USA; Bayer Diagnostics Leverkusen, Allemagne; le réseau allemand de compétences pour l’hépatite virale Hépatite Kompetenznetz, HEP-NET, fondé par le ministère allemand de l’éducation et de la recherche subvention KI, projet, projet principal, facteurs génétiques hôtes dans l’hépatite virale et le groupe d’épidémiologie génétique dans l’hépatite virale; le réseau d’excellence UE-Vigilance contre la résistance virale VIRGIL; projet LSHM-CT–; et le projet du Bundesministerium für Bildung und Forschung Hôte et déterminants viraux de la susceptibilité et de la résistance à l’infection par le virus de l’hépatite C KI

Conflits d’intérêts potentiels

TB conseille, est membre du bureau des conférenciers et a reçu des subventions de Schering-Plough et Roche. Il est soutenu par le réseau européen d’excellence VIRGIL Combattre la résistance virale aux traitements HK a reçu une subvention de recherche et est consultant, investigateur clinique , membre du bureau des conférenciers de Schering-Plough. Il est également enquêteur clinique et membre du bureau des conférenciers pour Roche. JR est conférencier pour Gilead, Roche et Merz. CS est conférencier pour Roche Diagnostics, Siemens et Abbott. Il a reçu des subventions scientifiques de Roche Diagnostics et Abbott Il agit comme membre du conseil consultatif de Roche Diagnostics US a reçu des subventions scientifiques de Roche Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels Conflits d’intérêts les éditeurs considèrent pertinent au contenu du manuscrit ont été divulgués