Résistance chez Streptococcus pneumoniae: Implications pour la sélection des médicaments

Streptococcus pneumoniae est un pathogène important dans de nombreuses infections respiratoires acquises dans la communauté aux États-Unis et une des principales causes de morbidité et de mortalité dans le monde. Malheureusement, S pneumoniae devient de plus en plus résistante à une variété d’antibiotiques. la prévalence de S pneumoniae non pénicilline-non sensible est comprise entre% et μ%, et les taux de résistance aux macrolides parmi les pneumocoques sont aussi élevés que% Une prévalence élevée de résistance aux autres classes d’antimicrobiens est observée parmi les souches résistantes à la pénicilline. La gatifloxacine, la gémifloxacine et la moxifloxacine ayant une meilleure activité antipneumococcique in vitro sont les agents les plus actifs et sont donc des options attrayantes pour le traitement des infections respiratoires acquises dans la communauté. Des efforts doivent être déployés pour prévenir les infections pneumococciques chez les patients à haut risque.

Streptococcus pneumoniae est un pathogène important dans de nombreuses infections respiratoires acquises dans la communauté, y compris la sinusite bactérienne aiguë, l’otite moyenne aiguë, la pneumonie acquise dans la communauté et les exacerbations aiguës de bronchite chronique, ainsi que dans des infections plus invasives comme la méningite et la bactériémie. lorsqu’un isolat pneumococcique résistant à la fois à la pénicilline MIC, μ et à la tétracycline MIC, μ a été isolé chez un patient australien , les pneumocoques résistants ont été identifiés globalement en nombre croissant, notamment depuis la fin de la maladie Taux de résistance à la pénicilline parmi les pneumocoques sont aussi élevés que% dans certaines régions de l’Amérique latine et aussi élevés que% dans certains pays d’Asie

Figure Vue large Diapositive mondiale Prévalence et distribution mondiales de Streptococcus pneumoniae résistant à la pénicilline – Les zones non ombragées sont celles où la prévalence est inconnue à partir de Figure Vue largeVersion et distribution mondiales de Streptococcus pneumoniae résistant à la pénicilline – Les zones non ombragées sont celles dans lesquelles la prévalence est inconnue des données de

Table View largeTélécharger la prévalence et la distribution mondiales de Streptococcus pneumoniae à l’origine de la pénicilline-non-sensible en -Table View largeTarif de la prévalence et de la distribution mondiale de Streptococcus pneumoniae à la pénicilline-non-sensible

Épidémiologie de S pneumoniae résistant aux médicaments

On pense que la propagation mondiale des pneumocoques résistants est liée à la propagation de quelques clones hautement résistants, tels que les sérotypes B, F et F Les enquêtes de surveillance active basées sur la population recueillent les données du plus grand nombre de laboratoires possible. communauté; cependant, ces résultats peuvent être plus représentatifs des communautés étudiées que du monde. Résistance à la pénicilline amo S pneumoniae Les points de rupture actuels de la pénicilline sont les suivants: μg / mL sensible, – μg / mL intermédiaire et ⩾ μg / mL résistant Les isolats classés comme résistants ou résistants intermédiaires sont considérés comme non sensibles. Les points de rupture pour l’amoxicilline, avec ou sans clavulanate, sont & lt; μg / mL sensible, μg / mL intermédiaire et ⩾ μg / mL Les points de rupture pour les céphalosporines buccales individuelles ne sont pas identiques, et certaines céphalosporines, par exemple, le céfixime n’ont pas de points de rupture NCCLS spécifiques Pour le cefdinir et le cefpodoxime, les points de rupture sont & lt; μg / mL sensible, μg / mL intermédiaire et ⩾ μg / mL résistant Pour le céfaclor et le céfuroxime axétil, les seuils sont plus élevés: & lt; μg / mL sensible, μg / mL intermédiaire et ⩾ μg / mL résistant Les points de rupture pour le cefprozil et le loracarbef sont μg / mL sensibles, μg / mL intermédiaire et ⩾ μg / mL résistantsAprès le rapport d’un isolat pneumococcique résistant en Australie , des rapports de pneumocoques résistants à la pénicilline ont été sporadiques jusqu’à la fin des années, lorsque de nombreux isolats résistants aux CMI pénicillines ont été identifiés en Afrique du Sud Plusieurs de ces souches étaient résistantes aux β-lactamines, aux macrolides, au tétracycline et au chloramphénicol. clindamycine À la fin des années 1990, la prévalence de S pneumoniae à la pénicilline non-sensible aux États-Unis était de [%], mais en moins d’une décennie, elle a augmenté jusqu’à ~% Les résultats des récentes études de surveillance aux États-Unis montrent que la prévalence de S pneumoniae non sensible à la pénicilline varie de% à μ%, et les plages de résistance de niveau intermédiaire de% à% table Dans certaines parties du monde, les taux de résistance sont encore plus élevés

Tableau View largeTélécharger slide Estimations globales récentes de la prévalence de la résistance à la pénicilline chez Streptococcus pneumoniaeTable View largeTélécharger slide Estimations globales récentes de la prévalence de la pénicilline chez Streptococcus pneumoniaeRésistance S pneumonie à d’autres antimicrobiens L’utilisation d’antimicrobiens nonpénicilline a augmenté, de même que le développement de résistances aux pneumocoques. Les données récentes du Réseau canadien de surveillance bactérienne montrent que la prévalence d’isolats pneumococciques avec des CMI de ciprofloxacine de ⩾ μg / mL pourrait être à la hausse, le taux de prévalence des infections pneumococciques aux quinolones étant relativement faible. En outre, une augmentation de la résistance aux quinolones a été observée à Hong Kong et à Barcelone, en Espagne Les quinolones plus anciennes, par exemple la ciprofloxacine et l’ofloxacine, qui ont des CMI de ~-μg / mL sont considérés Lévofloxacine a une meilleure activité, et les nouvelles quinolones, par exemple la gatifloxacine, la gémifloxacine et la moxifloxacine ont une meilleure activité in vitro, avec des CMI plus faibles et une meilleure pharmacodynamie pour l’activité contre S pneumoniae; ils peuvent être efficaces dans le traitement des infections respiratoires pneumococciques acquises dans la communauté, telles que la sinusite bactérienne aiguë, les exacerbations aiguës de bronchite chronique et la pneumonie Résistance de S pneumoniae aux macrolides et aux azalides, par exemple clarithromycine, érythromycine et azithromycine. Depuis les dernières années Aux États-Unis,% de S pneumoniae étaient résistants aux macrolides chez Cela a augmenté à% in,% in,% in, et% in Dans les récentes études de surveillance américaines, les taux de résistance aux macrolides parmi les pneumocoques, il a été rapporté que ce taux était aussi élevé que% [,,,] Des cas récents d’échec clinique du traitement par les macrolides contre les infections causées par S pneumoniae ont également été signalés récemment

Tableau View largeTélécharger la diapositive Estimations de la résistance aux pneumocoques aux agents antimicrobiens communément utilisés aux États-UnisTable View largeTélécharger la diapositive Estimations de la résistance aux pneumocoques des agents antimicrobiens couramment utilisés aux États-UnisLes pneumocoques résistants à la pénicilline sont également résistants au triméthoprime-sulfaméthoxazole et à la tétracycline % La résistance à la vancomycine, tant in vitro qu’in vivo, a été décrite chez des souches pneumococciques. Cependant, il est douteux que ces résultats soient cliniquement significatifs La plupart des souches de S pneumoniae sont encore très sensibles à la rifampicine. Les pneumocoques résistants aux ⩾ classes distinctes d’antibiotiques sont considérés comme étant multirésistants Les raisons pour lesquelles les pneumocoques développent une résistance simultanée à plusieurs classes d’antimicrobiens ne sont pas claires, mais certains déterminants de résistance sont c Les pneumocoques multirésistants résistants à la pénicilline, à la tétracycline, à l’érythromycine, à la clindamycine, au triméthoprime-sulfaméthoxazole et au chloramphénicol ont été décrits pour la première fois en Afrique du Sud Aujourd’hui, l’isolement de pneumocoques multirésistants chez les adultes et les enfants a été signalé. dans le monde [,,,,,] La résistance aux médicaments autres que les β-lactamines tend à être plus fréquente chez les S pneumoniae non pénicillino-non sensibles que chez les pneumocoques sensibles à la pénicilline

Tableau View largeTélécharger des présentations d’isolements pneumococciques résistants à la pénicilline ou au céfotaxime qui étaient également résistants à d’autres médicaments antimicrobiens dans la région métropolitaine d’Atlanta, Tableau View largerTéléchargement des pneumocoques résistants à la pénicilline ou au céfotaxime qui étaient également résistants aux autres médicaments antimicrobiens dans la région métropolitaine d’Atlanta,

Mécanismes De Résistance Antimicrobienne Chez S Pneumoniae

Les enzymes BP entraînent une diminution de l’affinité entre le PBP et le β-lactame Cependant, tous les β-lactamines ne se lient pas aux mêmes PBP Les tests de sensibilité doivent toujours être effectués si des isolats résistants sont identifiésQuinolone Généralement, les quinolones inhibent l’ADN gyrase bactérienne et la topoisomérase Les mécanismes par lesquels les pneumocoques développent une résistance aux quinolones comprennent la modification de la cible, de sorte que des concentrations accrues de médicament sont nécessaires pour obtenir le même degré d’inhibition enzymatique ou d’efflux actif, c.-à-d. l’organisme, qui entraîne des concentrations intracellulaires plus faibles, modifie des régions par des sous-unités ParC et ParE de la topoisomérase IV parC et parE et les sous-unités GyrA et GyrB de l’ADN gyrase également connu sous le nom de topoisomérase II; gyrA et gyrB L’ADN gyrase est nécessaire à la réplication de l’ADN, à savoir la séparation des brins d’ADN, et la topoisomérase IV est essentielle pour le partitionnement de l’ADN chromosomique répliqué, ce qui permet son encapsidation dans la cellule. activité contre les organismes gram-positifs, y compris Staphylococcus aureus et S pneumoniae ; Certaines quinolones peuvent également cibler préférentiellement l’ADN gyrase La mutation parC de première étape de la topoisomérase IV aboutit à une faible résistance aux quinolones MIC, – La mutation de seconde étape dans le gyrA de l’ADN gyrase entraîne une résistance élevée au ciprofloxacine MIC, Les quinolones plus récentes, telles que la gatifloxacine, la gémifloxacine et la moxifloxacine, ont une activité accrue contre la topoisomérase IV et l’ADN gyrase, de sorte que même les organismes avec mutation dans la sous-unité parC Parmi les quinolones les plus récentes qui ont une activité accrue contre S pneumoniae, la gémifloxacine semble être l’inhibiteur le plus actif de la topoisomérase IV chez les souches pneumococciques sensibles aux quinolones et aux quinolones . Un mécanisme d’efflux actif peut également être impliqué dans la résistance aux quinolones chez S pneumoniae, entraînant généralement une résistance de niveau inférieur, c’est-à-dire une augmentation Le plus probable est médié par une protéine d’efflux, PmrA, dans S pneumoniae Macrolide Deux principaux mécanismes de résistance aux macrolides ont été décrits chez S pneumoniae: altération de la cible et efflux actif Dans le premier, expression d’une méthylase ribosomale codée par l’érythromycine ermB Les mutations de cette variété, appelées type «macrolide-lincosamide-streptogramine B» de type MLSB, sont responsables d’une résistance élevée aux macrolides et d’une résistance croisée complète à la clindamycine. Le mécanisme par lequel S pneumoniae peut développer une résistance à l’érythromycine est via une pompe d’effondrement ATP-dépendante codée par le gène mefE. La résistance aux macrolides générés par ce mécanisme est faible et les organismes restent uniformément sensibles à la clindamycine et aux macrolides membranaires josamycine et rokitamycine S pneumoniae ont été isolés qui ont une résistance croisée complète aux macrolides plus récents, y compris clarithromyc dans la dirithromycine et la roxithromycine; l’azalide azithromycine; et érythromycine Il convient de noter que plus la pénicilline G MIC est élevée, plus la souche doit être résistante aux macrolides. Récemment, des mutations protéiques ribosomiques dans les ARNr L et S qui conduisent à la résistance aux macrolides ont été décrites. Les kétolides inhibent la synthèse des protéines en se liant de manière réversible au rRNA Il a été suggéré que l’absence de L-cladinose dans les cétolides les rend moins susceptibles d’induire une résistance [ Parce que les kétolides ont démontré une activité contre les organismes résistants aux macrolides, en plus des organismes sensibles aux macrolides, ils ont été considérés comme une alternative potentielle aux macrolides Cependant, une résistance croisée à la cétolide télithromycine a déjà été rapportée dans des souches de S pneumoniae étaient résistants aux macrolides Triméthoprime-sulfaméthoxazole La résistance chez S pneumoniae au triméthoprime-sulfaméthoxazole est attri Plus précisément, des mutations du gène de la dihydrofolate réductase conduisent à une affinité réduite du triméthoprime pour son enzyme cible, la dihydrofolate réductase Tétracycline Le mécanisme par lequel S pneumoniae développe une résistance à la tétracycline ainsi qu’à la doxycycline et à la minocycline altération du gène tetM Ce gène code une protéine qui protège contre l’inhibition de la synthèse protéique ribosomale par l’antibiotique. Il est porté par le même transposon que les gènes codant pour des protéines assurant une protection similaire contre le triméthoprime-sulfaméthoxazole et le chloramphénicol

Pouvons-nous contrôler le développement de la résistance chez S pneumoniae

Le contrôle de la propagation des pneumocoques résistants nécessitera une approche pluridisciplinaire mondiale impliquant des cliniciens, des responsables de la santé publique, des épidémiologistes, des pharmaciens et des microbiologistes. Une étude en Islande a démontré que l’utilisation récente d’antibiotiques résidait dans une zone où l’utilisation d’antibiotiques était élevée et le triméthoprime -sulfaméthoxazole étaient significativement P & lt; associée au transport de pneumocoques résistants à la pénicilline chez les enfants Cette étude appuie l’idée qu’une utilisation et une sélection judicieuses des antimicrobiens présentant une excellente activité antipneumococcique sont importantes pour réduire la prévalence de S pneumoniae résistant coronaire. Les informations pharmacocinétiques et pharmacodynamiques peuvent aider les médecins à prendre des médicaments antimicrobiens appropriés. Pharmacocinétique et pharmacodynamique La pharmacocinétique est l’étude de l’absorption, de la distribution, du métabolisme et de l’élimination d’un médicament par l’organisme. La pharmacodynamique est l’étude de la relation entre la concentration du médicament dans le sérum ou les tissus et les effets pharmacologiques anticipés. les CMI d’activité pour un agent pathogène particulier peuvent être trompeuses si elles sont utilisées comme seul critère de sélection d’un agent antimicrobien, car la CMI d’un antimicrobien donné ne fournit qu’un aperçu partiel de son activité Les β-lactamines, c’est-à-dire les pénicillines, les céphalosporines, et ca Les rbapenems, les macrolides et la clindamycine présentent des taux d’élimination dépendant du temps. Ainsi, la concentration sérique du médicament antimicrobien dépasse la valeur de la CMI, c.-à-d. le temps μ MIC est lié aux taux de guérison bactérienne. est supérieure à la CMI pendant au moins% ou% de l’intervalle de dosage pour les pénicillines et céphalosporines, respectivement, les taux de guérison bactériologiques seront élevés Une étude de la mortalité associée à l’infection S pneumoniae dans les modèles animaux a montré que le taux de survie était près de% lorsque les taux sériques dépassaient la CMI pendant <% de l'intervalle posologique, mais était de% -% lorsque les concentrations sériques étaient supérieures à la CMI pendant ⩾% -% de l'intervalle posologique Études sur les enfants souffrant d'otite moyenne aiguë et les adultes atteints de pneumonie pneumococcique ont reproduit ces résultats. La plupart des β-lactamines orales, à l'exception de l'amoxicilline et, peut-être, du céfuroxime, ne peuvent pas être utilisées pour traiter l'otite moyenne aiguë causée par la pénicémie. illin-nonsusceptible S pneumoniae, parce que la concentration du médicament est trop courte Les aminoglycosides et les quinolones présentent des mécanismes pharmacocinétiques et pharmacodynamiques dépendant de la concentration, ce qui signifie que des concentrations sériques plus élevées sont corrélées avec des taux d'élimination bactériens plus élevés. , le paramètre clé utilisé pour prédire l'éradication clinique et bactérienne avec ces antimicrobiens est le rapport de l'aire -h sous la courbe concentration-temps AUC au rapport MIC AUC / MIC, parfois appelé «surface sous la courbe inhibitrice» ou AUIC [ L'ASC et donc le rapport ASC / CMI peuvent être calculés pour le médicament total ou le médicament libre. Bien que la plupart des études aient rapporté des ratios médicamenteux totaux, le rapport ASC / CMI libre peut être plus important Par exemple, lorsque les quinolones sont testées. les taux chez les animaux immunodéprimés étaient élevés μ% lorsque le rapport ASC / CMI ou AUIC était & lt ;, et les taux de mortalité étaient près de% lorsque le rapport ASC / CMI dépassait le taux ASC / CMI ios de ⩾- ont été prédictifs de résultats cliniques satisfaisants chez les patients immunodéprimés recevant des quinolones par voie intraveineuse pour des infections bactériennes graves [,,] Chez les animaux ayant un système immunitaire intact, un rapport ASC / CMI libre peut être adéquat. Il n'y a pas vraiment de consensus sur le rapport ASC / CMI libre cible idéal pour la plupart des patients, mais les données suggèrent que, pour S pneumoniae, un rapport d'au moins - et peut-être aussi élevé que nécessaire

Table View largeDownload slideRatios de -h zone sous la courbe AUC à MIC pour Streptococcus pneumoniae pour les antibiotiques sélectionnés quinoloneTable View largeTéléchargement diapositives de -h zone sous la courbe ASC à MIC pour Streptococcus pneumoniae pour les antibiotiques sélectionnés quinoloneL’azalide azithromycine, les kétolides, la tétracycline, la vancomycine et les streptogramines peuvent être classées dans une autre catégorie. Ces antimicrobiens présentent une destruction dépendante du temps et un effet postantibiotique prolongé . Cependant, ces médicaments ressemblent plus à ceux qui présentent une mortalité dépendante de la concentration, car le rapport ASC / CMI Efficacité Bien que ces outils pharmacocinétiques et pharmacodynamiques soient encore plus théoriques que pratiques, une compréhension de ces paramètres devrait aider les cliniciens à choisir une thérapie antimicrobienne appropriée et à concevoir un schéma posologique idéal, particulièrement important à la lumière de la résistance antimicrobienne croissante et de la nécessité choisir une thérapie empirique efficace En outre, l’obtention régulière de données de surveillance locales ou régionales, lorsque cela est possible, peut aider à déterminer la thérapie la plus appropriée. Cette information peut être utilisée en conjonction avec les directives publiées pour le traitement des pneumonie pneumococcique , otite moyenne aiguë , sinusite bactérienne aiguë et méningite pneumococcique Promotion du vaccin antipneumococcique pour prévenir l’infection Le Comité consultatif sur les pratiques d’immunisation recommande l’utilisation d’un vaccin antipneumococcique contenant du polysaccharide sérotypes communs de S pneumoniae chez certains groupes à risque Ces groupes comprennent les personnes de ⩾ ans dont le statut vaccinal est inconnu ou qui étaient & lt; ans quand ils ont été vaccinés mais pour lesquels des années se sont écoulées depuis la vaccination et des personnes de ⩾ ans qui présentent un risque accru d’infection à cause d’une maladie chronique, par exemple, maladie cardiovasculaire, pulmonaire ou hépatique, asplénie fonctionnelle ou immunodéficience Les taux actuels de vaccination antipneumococcique chez les adultes sont faibles et nettement inférieurs à l’objectif national de% In, une enquête de vaccination américaine a montré que seulement% des personnes ⩾ ans avaient reçu le vaccin antipneumococcique Ce vaccin antipneumococcique polysaccharidique n’est pas efficace. enfants & lt; Un vaccin antipneumococcique conjugué heptavalent contenant les sérotypes B, V, C, F et F a récemment été introduit spécifiquement pour cette population Dans un essai randomisé en double aveugle incluant des nourrissons en bonne santé, l’incidence la maladie pneumococcique a été réduite de% P & lt; chez les enfants ayant reçu au moins une dose de vaccin Le vaccin a également réduit le nombre de consultations médicales pour otite moyenne de% et le nombre d’occasions où le tube ventilatoire était nécessaire par% Dans une étude distincte du même vaccin antipneumococcique heptavalent n =, l’incidence de l’otite moyenne causée par les sérotypes contenus dans le vaccin ou les sérotypes A, N, B, A et A à réactivité croisée a été réduite de% et de%, respectivement On espère que les enfants réduiront non seulement la maladie invasive à pneumocoque et les taux d’otite moyenne causée par S pneumoniae, mais aussi diminueront l’incidence de l’infection à S pneumoniae pharmacorésistant

Conclusions

S pneumoniae est un pathogène omniprésent et problématique dans le monde en raison de sa résistance à la pénicilline et à d’autres classes d’antimicrobiens. Il est nécessaire de contrôler la propagation des pneumocoques résistants par une prescription appropriée et judicieuse pour réduire la pression sélective. Comprendre et appliquer conjointement les résultats des tests de sensibilité et des données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques Les quinolones plus récentes ayant une meilleure activité antipneumococcique in vitro, par exemple, la gatifloxacine, la gémifloxacine, la lévofloxacine et la moxifloxacine sont des agents attractifs pour le traitement des infections respiratoires communautaires. n |

Myélofibrose réversible induite par la tuberculose