Recommandations de dose américaines et européennes mises à jour pour la colistine intraveineuse: comment elles se comportent

Contexte La FDA américaine et l’Agence Européenne des Médicaments ont approuvé des recommandations posologiques actualisées pour la colistine par voie intraveineuse chez des patients présentant divers degrés de fonction rénale. Nous avons évalué les recommandations concernant leur capacité à atteindre des concentrations cliniquement significatives de colistine plasmatique. patients atteints de clairance de la créatinine, – mL / min ont été utilisés pour déterminer la concentration moyenne de colistine plasmatique à l’état d’équilibre Css, moyenne qui serait atteinte si chaque patient recevait la dose FDA ou EMA. Taux cibles pour les doses quotidiennes approuvées par la FDA et l’EMA pour obtenir la colistine Css, des moyennes de ≥, ≥, ≥ et ≥ mg / L ont été déterminées pour chaque catégorie de clairance de la créatinine ≥ mL / min, à & lt; mL / min, à & lt; mL / min, et & lt; mL / minResults Pour la clairance de la créatinine & lt; mL / min,% des patients recevant la dose d’EMA ont obtenu une Css de colistine, avg ≥ mg / L, mais le taux d’atteinte était aussi bas que% pour les patients recevant la dose approuvée par la FDA Pour colistin Css, avg ≥ mg / L, Les taux de réussite étaient de% avec la dose EMA mais seulement% -% chez les patients recevant la dose FDA. Différences de taux de réussite pour une colistine Css, avg de ≥ mg / L et ≥ mg / L étendue aux patients avec clairance de la créatinine à & lt; mL / min Pour les patients ayant une clairance de la créatinine ≥ mL / min, seulement environ% -% des patients ont obtenu une colistine Css, moyenne de ≥ mg / L avec l’une ou l’autre des recommandations compensation. Conclusions L’étude souligne les différences importantes entre la dose approuvée par la FDA et l’EMA recommandations et informe sur la mise en place de points de rupture cliniques Inscription aux essais cliniques NCT

Colistine intraveineuse, mises à jour des suggestions posologiques approuvées par la FDA et l’EMA, concentrations plasmatiques de colistine atteintes, points de rupture cliniques, implications thérapeutiques. Voir le commentaire éditorial de Van Bambeke et Tulkens sur les pages -Colistin, administré comme inactif. les s Après plusieurs années, le colistiméthate a été largement abandonné en raison des inquiétudes sur le potentiel d’effets indésirables, notamment la néphrotoxicité Il a été ressuscité chez les patients atteints de fibrose kystique et plus récemment chez d’autres types de patients. y compris les personnes gravement malades Au cours de la dernière décennie, les connaissances pharmacologiques et cliniques de la colistine ont augmenté de manière significative. Le rapport entre la surface sous la courbe de concentration de colistine non liée et la courbe temporelle jusqu’à la concentration minimale inhibitrice fAUC / MIC est pharmacocinétique / pharmacodynamique. index lié à l’effet antibactérien Contre les souches chacun de Pseudo monas aeruginosa et Acinetobacter baumannii dans le modèle d’infection de la cuisse de souris, un FAUC / MIC de correspondait à la cible moyenne approximative -log bactérienne pour les deux espèces infection pulmonaire était moins sensible contre P aeruginosa, une fAUC / MIC moyenne d’environ était nécessaire pour – En traduisant de telles cibles précliniques en milieu clinique, il est nécessaire de reconnaître que la colistine est approximativement à% non liée dans le plasma humain, y compris chez les patients gravement malades. La FAUC est communément exprimée comme la concentration plasmatique moyenne à l’état d’équilibre, c.-à-d. FAUC divisée par heures. FAUC / CMI de et correspondent à la concentration totale moyenne à l’état d’équilibre, c.-à-d. L chez un patient pour un organisme ayant une CMI de mg / L. Des analyses toxicodynamiques récentes, incluant des données provenant des mêmes patients, considérées dans le travail actuel, indiquent que risque de néphrotoxicité chez les patients augmente avec la concentration de colistine plasmatique, en particulier que la colistine Css, avg dépasse environ mg / L , et chez les patients avec clairance de la créatinine & gt; mL / min Clairement, il existe un chevauchement important de l’exposition à la colistine associée à un effet antibactérien et un risque de néphrotoxicité. Colistin a donc une fenêtre thérapeutique étroite Les étiquettes originales du colistiméthate étaient basées sur des informations pharmacologiques rudimentaires. Il y a des décennies Par conséquent, les conseils aux cliniciens dans un éventail de domaines, y compris l’aspect très important de la sélection des schémas posologiques pour les patients individuels, sont restés en grande partie inchangés depuis plusieurs décennies Coïncident avec la résurgence de l’utilisation clinique et de nouvelles connaissances pharmacologiques Les informations sur le colistiméthate ont commencé à changer de part et d’autre de l’océan Atlantique en septembre dernier. En septembre, la Commission européenne a demandé à l’Agence européenne des médicaments (EMA) de procéder à un examen de la sécurité et de l’efficacité des colis. produits colistiméthate La CE a accepté les recommandations de l’examen de décembre Le résultat est l’exigence d’une mise à jour et d’une harmonisation des informations sur les produits, y compris la section sur les recommandations posologiques, entre les pays membres de l’Union européenne. modifications apportées à la posologie et à l’administration de l’étiquette du colistiméthate aux États-Unis La FDA avait demandé aux sociétés pharmaceutiques d’apporter des changements, mais on ignore si des découvertes pharmacologiques relativement récentes ont informé les changements. Les suggestions de doses d’entretien quotidiennes approuvées pour le colistiméthate par voie intraveineuse sont résumées dans le tableau. Pour les deux autorités de réglementation, les suggestions sont basées sur la fonction rénale parce que la disposition globale du colistiméthate et de la colistine est influencée par la fonction rénale.

Suggestions de doses d’entretien quotidiennes approuvées pour le colistiméthate chez les patients présentant divers degrés de fonction rénale Clearance de créatinine mL / min Approuvé par l’Agence américaine des médicaments Approuvé par l’Agence américaine des médicaments ≥ MIUc environ mg de CBA – mg de CBA / kg à & lt; MIUc environ mg CBA – mg CBA / kg à & lt; – MIU environ – mg CBA mg CBA / kg à & lt; – MIU environ – mg CBA mg CBA / kgd & lt; MIU environ mg CBA Non déclaré Autorisation de la créatinine mL / min Approuvé par l’Agence américaine des médicaments – Dosage quotidien approuvé par l’Administration américaine des aliments et des médicamentsb ≥ MIUc environ mg CBA – mg CBA / kg à & lt; MIUc environ mg CBA – mg CBA / kg à & lt; – MIU environ – mg CBA mg CBA / kg à & lt; – MIU environ – mg CBA mg CBA / kgd & lt; MIU environ mg CBA Non déclaré Abréviations: CBA, activité base de colistine; MIU, million d’unités internationalesa L’EMA a exprimé des doses exprimées en MIU. Les doses EMA ont été converties en doses approximativement équivalentes exprimées en milligrammes d’ABC, et sont indiquées entre parenthèsesb. L’étiquette du produit approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis indique Chez les personnes obèses, la posologie doit être basée sur le poids corporel idéalc. L’étiquette du produit approuvé par l’EMA indique que des doses quotidiennes allant jusqu’à environ 50 mg d’AMC peuvent être nécessaires chez les patients ayant une bonne fonction rénale. CBA / kg toutes les heures, qui a été converti dans le tableau au taux journalier correspondantVoir grand Le premier objectif de notre étude était d’évaluer les suggestions de doses d’entretien quotidien de colistiméthate récemment approuvées par l’EMA et la FDA pour les patients ayant une large gamme de fonctions rénales. en ce qui concerne les concentrations plasmatiques de colistine obtenues. Le deuxième objectif consistait à comparer la performance relative des ensembles de suggestions de dosage

PATIENTS ET MÉTHODES

Patients et éthique

Pour nos analyses, nous avons utilisé les données d’une étude multicentrique multinationale sur la population PK du colistiméthate et de la colistine formée chez les adultes âgés & gt; années patients gravement malades L’étude a été achevée avant l’approbation par la FDA et l’EMA des directives de dosage mises à jour respectives Le comité d’éthique de chacune des institutions dans les pays États-Unis, Thaïlande et Grèce a approuvé cette étude ouverte non randomisée a été obtenu pour tous les patients Les critères d’inclusion et d’exclusion sont décrits dans un rapport d’analyse pharmacocinétique de population intérimaire des données pour les premiers patients inclus dans l’étude ; Pour les analyses décrites ici, un autre patient non RRT a été inclus. Les caractéristiques démographiques pour tous les patients non RRT, résumées comme gamme médiane, sont les suivantes: âge, années – années; poids, kg – kg,% étant en surpoids ou obèses; hauteur, cm – cm; Score de physiologie aiguë et d’évaluation de la santé chronique II, -; et clairance de la créatinine estimée , mL / min – mL / min

Colistin Administration et prélèvement d’échantillons

Les patients ont reçu du colistiméthate par voie intraveineuse pour le traitement d’infections sanguines ou de pneumonies dues à des organismes Gram négatif qui n’étaient pas sensibles à un certain nombre d’autres antimicrobiens Le régime posologique du colistiméthate était à la discrétion du médecin traitant; la dose quotidienne médiane de l’activité basale de la colistine était de mg mg, – mg Huit échantillons sanguins ont été prélevés à l’état d’équilibre à un intervalle de dosage du jour au régime colistiméthate pour la quantification des concentrations plasmatiques de colistiméthate et de colistine

Population Pharmacokinetic Analysis

L’analyse pharmacocinétique de population, y compris la cohorte complète de patients non RRT, a été réalisée comme décrit pour l’analyse intermédiaire . Données complémentaires En bref, la modélisation non linéaire des effets mixtes a été utilisée pour analyser les concentrations plasmatiques en fonction du temps et de la clairance pas de taille corporelle ou d’un certain nombre d’autres variables étudiées en tant que covariable pour la clairance du colistiméthate ou de la colistine On a ensuite construit des profils de concentration plasmatique post hoc en fonction du temps pour chacun des patients, ce qui a permis de calculer chaque patient de la colistine Css plasmatique. avg, qui a été obtenue à partir de la dose quotidienne respective de colistiméthate choisie par le médecin

Performances des suggestions de dose quotidienne à base rénale approuvées par l’EMA et la FDA

D’après la connaissance de la colistine Css, on obtient une moyenne avec la dose quotidienne de colistiméthate de PS choisie par le médecin chez chacun des patients, la Css anticipée, moyenne pour chaque patient si une dose quotidienne correspondant aux recommandations posologiques à base rénale dans l’EMA ou L’étiquette du produit approuvé par la FDA PL a été calculée comme suit: Css, avgPL = Css, avgPS × PLdailydosePSdailydose Les doses quotidiennes approuvées par l’EMA et la FDA appliquées dans cette évaluation sont résumées dans le tableau où une gamme de doses a été approuvée par l’EMA ou FDA pour une catégorie de fonction rénale donnée, la dose la plus élevée de la gamme a été utilisée. Dans l’évaluation des suggestions EMA, pour les patients ayant une clairance de la créatinine ≥ mL / min, une dose quotidienne de CBA a été utilisée. Il peut être nécessaire d’utiliser deux mg pour évaluer les suggestions de doses approuvées par la FDA. La première a consisté à utiliser le poids corporel de chacune des patientes de l’approche du poids corporel du patient [PBW]; Pour les patients obèses, le poids corporel idéal a été utilisé Pour la deuxième approche BWkg, un poids uniforme de kg a été utilisé Avec les deux approches utilisées pour évaluer les recommandations approuvées par la FDA, la dose quotidienne maximale était mg mg les patients avec une clairance de la créatinine & lt; mL / min ont été réalisés en utilisant une dose quotidienne de CBA de mg / kg. Les taux cibles pour les doses journalières approuvées par l’EMA et la FDA Tableau pour atteindre la colistine Css, avg de ≥, ≥, ≥, et ≥ mg / L ont été déterminés pour Chaque catégorie de fonction rénale La répartition des patients entre les groupes de fonctions rénales est présentée dans le tableau; patients avec clairance de la créatinine & lt; mL / min ont été combinés pour l’évaluation de la performance des recommandations de dosage

Tableau Agence Européenne des Médicaments – et Administration des Aliments et des Médicaments Approuvés Dose Suggestions Groupe Évalué Nombre de Patients Clairance de la Créatinine ml / min Agence Européenne des Médicaments Dose Quotidienne Évaluée a Administration des Aliments et des Médicaments Quotidiennes Évaluation du poids corporel Approche Uniforme Poids du kg Approche ≥ mgCBAc mg / kgCBA mgCBA à & lt; MGCBA mg / kgCBA mgCBA à & lt; mgCBA mg / kgCBA mgCBA et d & lt; mgCBA mg / kgCBA mgCBA b d & lt; mgCBA mg / kgCBAe mgCBAe Groupe Nombre de patients clairance de la créatinine ml / min Agence européenne des médicaments Evaluation de la dose quotidiennea Administration des médicaments et des produits alimentaires des États-Unis Doses journalières Approche b Poids corporel Approche Uniforme Poids du kg Approche ≥ mgCBAc mg / kgCBA mg mgCBA à & lt; MGCBA mg / kgCBA mgCBA à & lt; mgCBA mg / kgCBA mgCBA et d & lt; mgCBA mg / kgCBA mgCBA b d & lt; mgCBA mg / kgCBAe mgCBAe Abréviation: CBA, colistin base activitya Les doses quotidiennes de l’EMA sont exprimées en milligrammes de CBA, conformément au tableau. Une gamme de doses pour une catégorie de fonction rénale donnée a été suggérée Tableau, la plus forte dose de cette gamme a été évaluéb Pour les suggestions de doses approuvées par la Food and Drug Administration des États-Unis, les approches ont été évaluées La première approche du poids corporel du patient a impliqué l’utilisation du poids corporel de chacun des patients gravement malades; Pour les patients obèses, le poids corporel idéal a été utilisé. Pour la deuxième approche poids uniforme de kg, un poids corporel de kg a été utilisé Avec les deux approches, la dose quotidienne de milligramme par kilogramme de CBA dans le tableau a été utilisée. Dans les deux approches, la dose quotidienne absolue maximale était de mg CBAc Une dose quotidienne de mg CBA a été utilisée puisque les recommandations de l’EMA indiquent jusqu’à mg millions d’unités internationales. Pour les résultats d’évaluation présentés dans le tableau et la figure, les groupes a et b ont été fusionnés dans le groupe comprenant patients. Pour les patients avec une clairance de la créatinine de mL / min et ml / min, des calculs ont été menés en utilisant une dose quotidienne de CBA de mg / kg comme suggéré dans l’étiquette du produit approuvé par la FDA pour les patients ayant une clairance de la créatinine de & lt; mL / min Table View Large

RÉSULTATS

Un résumé de la Css plasmatique, avg de la colistine effectivement obtenue avec les doses d’entretien quotidiennes choisies par le médecin et administrées aux patients gravement malades présentant divers degrés de fonction rénale, est fourni dans le tableau. été atteint avec les suggestions de doses d’entretien quotidiennes approuvées par l’EMA et la FDA

Tableau Moyenne Concentration de Colistine au plasma à l’état d’équilibre, avg avec l’Agence européenne des médicaments et l’Agence américaine des aliments et des médicaments – Doses journalières approuvées pour chaque groupe de fonction rénale Groupa clairance de la créatinine ml / min Median Range Colistin Css, mg mg / L Dose sélectionnée Dose approuvée par l’Agence européenne des médicaments Dose approuvée par l’Administration américaine des aliments et des drogues Dose approuvée par le patient Poids corporel Uniforme Poids de kg Approachb ≥ – – – – à & lt; – – – – à & lt; – – – – & lt; – – – – Liquidation de Groupa Creatinine mL / min Colis médian de Colistin Css, mg / l de médecin Dose sélectionnée par l’Agence Européenne des Médicaments – Dose approuvée US Food and Drug Administration – Dose approuvée Poids corporel Approachb Uniforme Poids de kg Approachb ≥ – – – – à & lt; – – – – à & lt; – – – – & lt; – – – – un groupe comprenant et des patients avec une clairance de la créatinine dans les plages de & lt; mL / min et & lt; mL / min, respectivement Voir le tableau pour plus de détails sur le nombre de patients dans chaque groupe d’apesanteur de la créatinine b Approche du poids corporel du patient: poids corporel réel de chacun des patients gravement malades poids corporel idéal pour les patients obèses a été utilisé Le pourcentage de patients dans chaque groupe de fonction rénale qui ont atteint divers Css de la colistine plasmatique, cibles moyennes avec les doses quotidiennes choisies par le médecin est représenté sur la figure A La figure comprend également la colistine Css plasmatique correspondante, les taux moyens d’atteinte pour Les recommandations approuvées par l’EMA fournissaient environ% de Css, moyenne ≥ mg / L pour les patients avec clairance de la créatinine & lt; mL / min Cette concentration n’a été atteinte que par un pourcentage de patients ayant une fonction rénale plus élevée. Lorsque le poids corporel a été utilisé avec les recommandations de dosage approuvées par la FDA, les taux d’obtention d’une colistine Css plasmatique, avg ≥ mg / L étaient très faibles. patients avec clairance de la créatinine de & lt; mL / min a atteint cette concentration, mais le taux de réalisation a diminué à% chez les patients ayant la plus faible fonction rénale. Lorsqu’un poids corporel uniforme de kg a été appliqué aux recommandations approuvées par la FDA, le taux d’atteinte d’un Css, avg ≥ mg / L était <%> pour les patients avec clairance de la créatinine & lt; mL / min, étant seulement% dans ceux avec la clairance de la créatinine & lt; mL / min Les taux d’atteinte d’un Css, avg ≥ mg / L, étaient inférieurs de <%> aux recommandations posologiques approuvées par l’EMA et la FDA, en particulier pour les patients ayant une clairance de la créatinine> gt; mL / min Figure

Figure Vue largeToile de téléchargementPourcentage de patients dans chaque groupe de clairance de la créatinine atteignant des concentrations plasmatiques moyennes à l’état d’équilibre Css, avg de colistine ≥, ≥, ≥ et ≥ mg / L Pourcentage d’atteinte cible colistiméthate administré à chaque patient dans la population étude pharmacocinétique groupe A et, si elle est administrée une dose quotidienne de colistiméthate selon les suggestions posologiques mises à jour approuvé par l’Agence européenne des médicaments panneau B et la Food and Drug Administration des États-Unis en utilisant soit le poids corporel réel ou idéal Poids corporel pour chaque panneau de patient C ou masse corporelle uniforme de kg DFigure Voir grandDisque de téléchargementPourcentage de patients dans chaque groupe de clairance de la créatinine atteignant des concentrations plasmatiques moyennes permanentes Css, moy de colistine ≥, ≥, ≥ et ≥ mg / L Les pourcentages d’atteinte cible sont indiqués pour la dose d’entretien quotidienne choisie par le médecin pour le colistiméthate administré à chaque patient dans la population pharmacokinetic groupe d’étude A et, si elle est administrée une dose quotidienne de colistiméthate selon les suggestions posologiques mises à jour approuvés par l’Agence européenne des médicaments panneau B et la Food and Drug Administration des États-Unis en utilisant le poids corporel réel ou idéal poids pour chaque panneau de patient C ou un poids corporel uniforme de kg panneau D

DISCUSSION

%% -% des patients ayant une clairance de la créatinine ≥ mL / min Dans ce groupe de fonction rénale, les deux groupes posologiques ont atteint une Css de colistine, moyenne de ≥ mg / L chez seulement environ% -% des patients. La colistine Css plasmatique, moyenne mg / L, est apparue dans tous les groupes fonctionnels rénaux avec les deux posologies approuvées par l’EMA et la FDA, en particulier celles approuvées par la FDA. Un point de rupture sensible pour la colistine de mg / L semble hors de portée. recommandations posologiques Dans l’ensemble, les résultats soulignent l’importance d’envisager une association de colistine pour les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à environ mL / min, en particulier pour le traitement de la pneumonie et si la CMI de l’organisme infectant est ≥ mg / L [,, -] Au début du traitement par colistiméthate, il se peut que la CMI de l’organisme causal ne soit pas connue. Dans ces circonstances et compte tenu de l’impact négatif sur le pronostic d’une antibiothérapie initiale inadéquate , une coli stin Css, avg de mg / L peut être considéré comme une « cible » acceptable pour l’effet antibactérien chez les patients chez lesquels la probabilité d’atteinte est raisonnablement élevée chez les patients avec clairance de la créatinine & lt; mL / min recevant des doses quotidiennes de type EMA; Figure Cependant, pour de tels patients, il est également pertinent de considérer le risque accru de néphrotoxicité lorsque les concentrations augmentent La probabilité accrue d’un effet antibactérien bénéfique chez un patient présentant une infection potentiellement mortelle doit être évaluée par rapport à un risque accru de néphrotoxicité associée, qui est souvent légère et habituellement réversible La fonction rénale doit être surveillée attentivement pendant le traitement et les doses ajustées de manière appropriée Il est important de tenir compte des limites potentielles et d’autres facteurs pouvant influer sur cette évaluation. patients avec une large gamme de fonctions rénales Pour certaines catégories de fonctions rénales, les suggestions approuvées par l’EMA et la FDA fournissent une gamme de doses journalières de colistiméthate. Tableau Dans ces cas, la dose la plus élevée de la gamme a été utilisée dans les analyses présentées ici. les taux d’atteinte de la colistine plasmatique Css, avg de,,, et mg / L doivent être considérés comme des scénarios optimaux io Il est reconnu qu’en pratique, certains cliniciens peuvent utiliser toute la gamme de doses spécifiée pour un groupe de fonction rénale particulier, auquel cas les taux d’atteinte seraient inférieurs à ceux illustrés dans la Figure clairement les nouvelles recommandations de dosage approuvées par l’EMA et la FDA. impliquer des approches fondamentalement différentes Tableau L’EMA a spécifié des doses pour chaque groupe de fonction rénale en termes absolus, c’est-à-dire en millions d’unités internationales plutôt qu’en doses pondérées selon le poids corporel En revanche, cette dernière approche a été utilisée sont exprimées en milligrammes de CBA par kilogramme. En outre, il est indiqué que chez les personnes obèses, le poids corporel idéal doit être utilisé pour déterminer la dose. Pour les recommandations de dose approuvées par la FDA, nous avons évalué les taux de réussite. ou le poids corporel idéal des patients dans la population PK étude à partir de laquelle les données ont été dérivées; le poids corporel médian pour ces patients était de kg. Deuxièmement, nous avons évalué un poids uniforme de kg car cela inclut la grande majorité des poids corporels idéaux des hommes et des femmes américains et représente donc un test sévère des recommandations de dosage basées sur le poids corporel. Les recommandations approuvées par la FDA étaient plus faibles lorsqu’un poids plus faible a été utilisé. Enfin, cette analyse portait sur l’ampleur de la colistine Css plasmatique, avg obtenue avec un dosage d’entretien quotidien. L’étiquette du produit approuvé par l’EMA mentionne une dose de Thérapie C’est une considération importante ; Malheureusement, le label approuvé par la FDA est muet sur ce sujet En conclusion, notre étude est la première à évaluer et comparer les recommandations de dosage rénal colistiméthate récemment mises à jour approuvées par l’EMA et la FDA. recommandations, en particulier pour les patients de faible poids corporel avec clairance de la créatinine & lt; mL / min pour lesquels les directives approuvées par la FDA fournissent des taux d’exposition à la colistine plasmatique sensiblement inférieurs à ceux obtenus avec les posologies approuvées par l’EMA. Cet aspect mérite un examen attentif par les cliniciens et les autorités de réglementation Pour les patients ayant une clairance de la créatinine ≥ mL / min Ceci met en évidence le rôle potentiel des schémas d’association pour les patients de cette catégorie. La très grande variabilité interindividuelle des concentrations plasmatiques de colistine obtenues à un point de dose d’entretien quotidien donné. Enfin, les résultats contribueront aux délibérations actuelles sur les points de rupture cliniques pour la colistine.

Remarques

Remerciements Les auteurs remercient les patients et leurs familles. Le dévouement du personnel de soutien à la recherche sur les différents sites d’étude, en particulier, Diana Lynn Pakstis, Mary Ellen Carey, Dr Peerawong Werarak, Sunee Thanakhumtorn, Laksame Wattanamongkonsil, Heidi Yu et Jovan. Jacobs, est reconnu avec gratitudeDisclaimer Le contenu est uniquement la responsabilité des auteurs et ne représente pas nécessairement les points de vue officiels de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses NIAID ou les National Institutes of HealthSupport financier Ce travail a été soutenu par le numéro NIAID R AI DLP a reçu des honoraires pour des conférences et des membres du conseil consultatif de Merck, AstraZeneca, Cubist, Pfizer, GlaxoSmithKline et Shionogi. Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour Dis fermeture des Conflits d’intérêts potentiels Les conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués