Une association entre le génotype bactérien associé à une concentration minimale inhibitrice de vancomycine et le risque d’endocardite dans l’infection de la circulation sanguine par Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline

Introduction La résistance aux antimicrobiens et les facteurs de virulence bactérienne peuvent augmenter le risque de complications hématogènes lors d’une bactériémie à Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline BSI Cette étude rapporte l’impact de l’augmentation des concentrations inhibitrices de la vancomycine V-MICs et clones de SARM sur le risque de complications hématogènes du SARM En résumé, le typage du spa, l’allotypage du chromosome cassette magnétocardiographique staphylococcique et les CMI vancomycine et teicoplanine ont été réalisés sur 821 isolats sanguins consécutifs du MRSA de 1999 à 2009. Les données collectées prospectivement, y compris le foyer d’infection, étaient disponibles pour 695 cas cliniquement significatifs La régression logistique logistique et multinomiale a été utilisée pour déterminer l’association entre le type de clone, la vancomycine MIC V-MIC et le foyer d’infection. Résultats BSIs MRSA diminués de ~90% pendant les 11 années Isolant placé dans 3 complexes clonaux CC gro ups qui avaient différentes V-MIC médiane de la population CC30, 05 μg / mL [n = 349]; CC22, 075 ug / ml [n = 272]; non-CC22 / 30, 15 μg / mL [n = 199] Il y avait une augmentation progressive de la proportion d’isolats avec une V-MIC supérieure à la médiane de base dans chaque groupe clonal et une chute disproportionnée du groupe clone avec le V- MIC CC30 En revanche, il n’y avait pas d’augmentation des CMI de la teicoplanine Des isolats élevés de V-MIC CC22 15-2 μg / mL étaient fortement associés à l’odd ratio de l’endocardite, 12; Intervalle de confiance à 95%, 372-389 et avec une métastase septique après rapport de probabilité BSI lié au cathéter, 106; Intervalle de confiance à 95%, 126-883 comparé aux autres combinaisons clone / V-MICConclusions Une interaction entre le type de clone et la V-MIC peut influencer le risque d’endocardite associée au SARM BSI, impliquant l’implication à la fois de facteurs thérapeutiques et pathogènes de l’hôte

La vancomycine est le traitement de première intention des bactériémies à SARM Staphylococcus aureus résistant à la méticilline dans de nombreux pays. Il est donc préoccupant que certaines études rapportent des augmentations des concentrations minimales inhibitrices de la vancomycine MRSA dans la plage de sensibilité ≤2 μg / mL [1, 2], un phénomène appelé « fluage MIC » Cependant, ceci n’a pas été évident dans d’autres études [3, 4], et il reste peu clair si les augmentations observées représentent le remplacement par des clones intrinsèquement plus résistants [5] ou une augmentation dans la population Profil V-MIC dans les clones [5] Les inquiétudes concernant le fluage V-MIC sont aggravées par les rapports que la circulation sanguine et d’autres infections causées par des isolats de SARM avec des V-MIC élevés 15-2 μg / mL sont associées à un pire résultat. -8], qui peut s’expliquer en partie seulement par les paramètres de traitement de la vancomycine et le V-MIC Par exemple, les isolats V-MIC élevés ont été associés à moins de choc [8], une réponse inflammatoire plus faible [9] et une faible pathogénicité dans un modèle d’infection à Galleria mellonella [10]; cependant, cela suggérerait une mortalité plus faible pour les isolats de V-MIC élevés, ce qui a été observé dans une étude [11] hypertrophie bénigne de la prostate. Ces rapports pourraient être expliqués par des souches V-MIC ayant un phénotype inflammatoire induisant une septicémie aiguë et un V-MIC élevé. Souches de MIC présentant des modifications de la paroi cellulaire conduisant à la persistance et à l’évasion immunitaire [9, 12] Une telle proposition est cohérente avec les données issues de l’analyse génotypique et phénotypique des souches de SARM avec une sensibilité réduite à la vancomycine [13]. liés aux différences dans le profil V-MIC de la population et événements cliniquement significatifs tels que bactériémie, bactériémie persistante, ou capacité à provoquer des complications hématogènes [14-16] Ainsi, les différences de V-MIC et de génotype peuvent affecter la pathogénie de la maladie et les résultats cliniques. Les objectifs de cette étude étaient doubles: déterminer si le fluage de la vancomycine s’est produit dans une grande collection génotypée d’isolats de la e centre et de tester l’hypothèse que les souches avec un V-MIC élevé sont associées à un taux accru de complications hématogènes

Méthodes

Pratique clinique et données

Des dossiers cliniques sur des patients consécutifs atteints de bactériémies à SARM dans les hôpitaux Guy et St Thomas ont été recueillis entre 1999 et 2009. La signification clinique, l’orientation probable, les résultats de la culture microbiologique, les paramètres de traitement au moment du BSI et la mortalité hospitalière ont été enregistrés. La ticoplanine était généralement réservée à la prophylaxie chirurgicale et à la thérapie empirique du sepsis neutropénique. Des foyers d’infection ont été recherchés activement et un contrôle à la source précoce a été encouragé. Les hémocultures de suivi n’ont été demandées que lorsque la vancomycine et la téicoplanine étaient cliniquement recommandées. Guy’s et St Thomas ‘Trust est un centre de chirurgie cardiothoracique de référence tertiaire pour le sud-est de l’Angleterre. Un programme de contrôle de SARM à l’échelle de l’hôpital a été mis en œuvre à partir de 2004, incluant le renforcement de la prévention des infections et la décolonisation active. ligne w Directives nationales [17]

Définitions

La preuve clinique d’une hémoculture positive à SARM a été évaluée par l’équipe de consultation sur les maladies infectieuses basée sur des preuves cliniques, microbiologiques, échocardiographiques et radiologiques. Les dossiers n’étaient pas conservés pour des hémocultures suspectées basées sur une combinaison de prélèvement sanguin à l’aide d’un cathéter. résolution sans traitement empirique, isolement du SARM avec d’autres organismes et présence d’une maladie cutanée sévère, associée à l’absence de complication hématogène. Le paramètre a été défini comme le lieu de l’hôpital où la première hémoculture positive a été recueillie. Tous les cas d’endocardite Critères modifiés de Duke [18] Le diagnostic d’un BSI CRBSI lié au cathéter a été posé par 2 spécialistes de l’infection indépendamment et a nécessité une preuve directe de culture de cathéter ou une inflammation du cathéter sans autre source pertinente, conformément aux définitions publiées [19] et soumis à la Collaboration internationale de Duke sur l’endocardite entre 2000 et 2006 Une autre hémoculture positive obtenue entre 8 et 14 jours après la première hémoculture positive a été définie comme persistante BSI [20] et entre 15 jours et 6 semaines a été définie comme une métastase septique récurrente BSI A était liée à un précédent CRBSI si survenant dans les 6 semaines de la première hémoculture positive

Techniques de laboratoire

Tous les premiers isolats sanguins MRSA stockés à -70 ° C entre 1999 et 2009 ont été récupérés et analysés sur une période de 3 mois. Les CMI vancomycine et teicoplanine ont été déterminées en utilisant des bandelettes de test macro E Biodisk sur gélose Mueller-Hinton avec American Type Culture Collection ATCC 29213 comme contrôle, et hétéro-vancomycine intermédiaire S aureus hVISA et hétéro-teicoplanine intermédiaire S aureus hTISA isolats entre 2002 et 2009 ont été détectés en utilisant des bandes de détection de résistance aux glycopeptides test E sur gélose au sang Mueller-Hinton avec Mu-3 ATCC 700698 et Mu- 50 ATCC 700699 comme témoins, tous deux selon les instructions du fabricant V-MICs des isolats subséquents MRSA-BSI stockés disponibles jusqu’à 6 mois après la première culture positive ont également été déterminés Résultats ont été lus par 2 auteurs indépendamment avec des CMI discordants jugés par un troisième senior Les lecteurs ont été ignorés des résultats cliniques Les isolats de SARM ont été testés pour le type de spa [21] et le staphylocoque [22] L’analyse BURP des types de spa a été utilisée pour définir les clones [23] L’algorithme BURP a été exécuté en utilisant un «coût calculé» rigoureux entre les groupes de 1 isolats qui ont été regroupés avec t032 ont été désignés CC22 ceux qui ont été regroupés avec t018 ont été désignés CC30, et tous les autres isolats ont été désignés non CC22 / 30

Analyses statistiques

Les caractéristiques cliniques et démographiques des BSI avec des VMI faibles et élevés ont été comparées par un test χ2 avec correction de continuité ou test exact de Fisher. Les variables continues ont été comparées à l’aide du test de Wilcoxon rankgment La régression de Poisson segmentée a été utilisée pour estimer les tendances temporelles des BSI avant et après implémentation du programme de contrôle SARM Un terme décalé du nombre annuel logarithmique de jours de lits occupés a été inclus dans le modèle pour tenir compte de l’exposition. Les tendances temporelles de la proportion d’isolats par type de clone ont été analysées à l’aide de modèles linéaires binomiaux séparés. Le temps en tant que variable indépendante Différences dans la distribution des V-MICs et des TMI de la teicoplanine Les T-CMI des clones ont été testés en ajustant des modèles log-linéaires distincts. Le nombre d’isolats classés dans chaque case E a été spécifié comme variable dépendante. le terme d’interaction entre le type de clone et la lecture du test E représenté par un Les modèles linéaires binomiaux généralisés séparés pour chaque clone et combinaison d’antibiotiques ont été utilisés pour évaluer les changements temporels dans les profils de susceptibilité à la vancomycine et à la téicoplanine, les succès étant définis comme le nombre annuel d’isolats de chaque type de clone avec CMI supérieur à l’année médiane de référence au sein du groupe 1999; N2 Un modèle de régression linéaire a été utilisé pour estimer les tendances temporelles des doses quotidiennes définies de vancomycine et de téicoplanine par 100 lits occupés. Pour tester les différents taux de changement dans les antibiotiques de niveau hospitalier L’importance des termes indépendants a été évaluée par un test de délétion. L’association entre foyer d’infection et type de clone, V-MIC et leur interaction a été évaluée à l’aide d’un modèle multinomial généralisant la régression logistique. à 2 résultats avec ajustement pour l’âge et le sexe L’analyse incorporant les variables de traitement a été réalisée sur des épisodes de CRBSI dans lesquels le traitement par vancomycine a débuté avant les signes cliniques et / ou radiologiques d’une métastase septique. première hémoculture positive Endocardite et infections ostéo-articulaires Un modèle logistique a été utilisé pour étudier les facteurs de risque de métastase septique. La modélisation bayésienne moyenne BMA a été utilisée pour prendre en compte l’incertitude du modèle résultant du choix des variables à inclure dans les modèles multinomiaux et logistiques. alternative prudente aux procédures de sélection de modèles par étapes, qui réduit le risque d’erreurs de type I L’exploration préliminaire des associations entre variables et foyer d’infection a été réalisée à l’aide d’analyses de régression logistique univariées MICE [24, 25] 295 observations manquantes pour l’enlèvement de cathéters dans l’analyse des métastases septiques après CRBSI Des résultats comparables ont été obtenus avec des analyses excluant les observations imputées Des analyses ont été réalisées avec le logiciel statistique R version 2121 [26], en utilisant les paquets mlogitBMA [27], BMA [28 ], et MICE [29]

RÉSULTATS

Un diagramme d’étude décrivant le nombre d’isolats et de bactériémies disponibles pour l’analyse est présenté à la Figure 1 Au total, 822 isolats d’hémoculture de SARM d’un premier patient ont été identifiés entre 1999 et 2009, avec une tendance à la baisse spectaculaire en 2004 P = 006 2A Des isolats ont été placés dans 3 groupes clonaux basés sur le typage du spa et l’allotypage SCCmec CC22, CC30 et non-CC22 / 30, dont CC30 était le plus répandu. Il y avait une diminution significative du pourcentage annuel dû au CC30 P = 001, qui avait la plus faible médiane V-MICs 05 μg / mL, et une augmentation proportionnelle de CC22 P = 010 et non-CC22 / 30 P = 014, qui avaient tous les deux significativement plus élevés V-MIC médiane 075 et 15 μg / mL, respectivement Figure 2B et 2C Il y avait aussi des différences significatives dans les profils T-MIC des groupes clonaux Figure 2C, bien que tous les V-MIC et tous les T-MICs sauf un se situaient dans la gamme sensible Aucun isolat hVISA n’a été identifié entre 2002 et 2009, mais 24 44% étaient des isolats hTISA Il y avait une tendance croissante significative dans le profil CMI de la population annuelle de vancomycine dans chaque groupe clonal OU pour CC22, 150 [intervalle de confiance à 95% CI, 128-180; P = 0005]; OU pour CC30, 208 [IC à 95%, 156-296; P = 0002]; OU pour les non-CC22 / 30, 121 [IC à 95%, 105-141; P = 024] Figure 2D, bien qu’il n’y ait pas eu d’augmentations significatives pour la teicoplanine P & gt; 05 Figure 2E L’utilisation de la vancomycine était supérieure à l’utilisation de la téicoplanine tout au long des 11 années, sauf en 2009 Figure 2F

Figure 1View largeDownload slide Diagramme de flux d’étude a 23 observations manquantes sur les jours avant l’enlèvement du cathéter ont été imputées Le foyer de l’infection a été regroupé en présence ou en l’absence de métastase septique due à de faibles nombres Abréviations: BSI, infection sanguine; CRBSI, BSI lié au cathéter; CMI, concentrations inhibitrices minimales; SARM, Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline; SCCmec, allotype chromosome mec de la cassette staphylococcique; T, teicoplanine; V, vancomycineFigure 1Voir grandTélécharger le diagramme d’écoulement de l’étude a 23 observations manquantes sur les jours avant l’ablation du cathéter ont été imputées Le foyer d’infection était groupé en présence ou en l’absence de métastase septique due aux faibles nombres Abréviations: BSI, infection sanguine; CRBSI, BSI lié au cathéter; CMI, concentrations inhibitrices minimales; SARM, Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline; SCCmec, allotype chromosome mec de la cassette staphylococcique; T, teicoplanine; V, vancomycine

Figure 2View largeTélécharger les tendances temporelles des clones de SARM Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline, de leurs concentrations minimales inhibitrices de vancomycine et de téicoplanine et de la vancomycine et de la téicoplanine à l’échelle de l’hôpital entre 1999 et 2009 A, nombre annuel d’isolats sanguins B de SARM, pourcentage annuel de SARM isolats de la circulation sanguine en raison de CC22, CC30, ou non-CC22 / 30 clones groupes C, vancomycine MIC V-MIC et la teicoplanine MIC T-MIC profils pour chaque groupe clonal médian V-MIC étaient 05 CC30; n = 349, 075 CC22; n = 272 et 15 non-CC22 / 30; n = 199; T-MIC médians, 038 CC22; n = 269, 075 CC30; n = 345 et 1 non-CC22 / 30; n = 195 Pour plus de clarté, 1 isolat avec un T-MIC de 16 μg / mL ne figure pas. D, Régression du pourcentage d’isolats sanguins de SARM avec V-MIC supérieure à la médiane à l’année de référence 1999 Les V-PRI médians au départ étaient 075 CC22, 038 CC30 et 1 non-CC22 / 30 E Régression du pourcentage d’isolats sanguins de SARM avec T-MIC supérieur à la médiane à la ligne de base 1999 Les T-MED médians étaient 038 CC22 et 075 CC30 et non-CC22 / 30 F, Régression linéaire de la dose quotidienne définie DDD par 100 lits occupés jour OBD La tendance croissante dans l’utilisation de la vancomycine et la téicoplanine était significative vancomycine, 011 DDD / 100 OBD / an [IC 95%, 005-016]; teicoplanine, 016 DDD / 100 OBD / y [IC à 95%, 010-022]; P & lt; 0001 Abréviations: BSI, infections de la circulation sanguine; Teic, teicoplanine; Vanc, vancomycineFigure 2View largeTélécharger les tendances temporelles des types de clones SARM de Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline, leurs concentrations minimales inhibitrices de vancomycine et de téicoplanine et l’utilisation hospitalière de vancomycine et de téicoplanine entre 1999 et 2009 A, nombre annuel d’isolats sanguins MRSA B, pourcentage annuel d’isolats de la circulation sanguine du SARM dus aux groupes clones CC22, CC30 ou non-CC22 / 30 C, à la vancomycine MIC V-MIC et aux profils MIC T-MIC de la téicoplanine pour chaque groupe clonal Les V-MIC médians étaient 05 CC30; n = 349, 075 CC22; n = 272 et 15 non-CC22 / 30; n = 199; T-MIC médians, 038 CC22; n = 269, 075 CC30; n = 345 et 1 non-CC22 / 30; n = 195 Pour plus de clarté, 1 isolat avec un T-MIC de 16 μg / mL ne figure pas. D, Régression du pourcentage d’isolats sanguins de SARM avec V-MIC supérieure à la médiane à l’année de référence 1999 Les V-PRI médians au départ étaient 075 CC22, 038 CC30 et 1 non-CC22 / 30 E Régression du pourcentage d’isolats sanguins de SARM avec T-MIC supérieur à la médiane à la ligne de base 1999 Les T-MED médians étaient 038 CC22 et 075 CC30 et non-CC22 / 30 F, Régression linéaire de la dose quotidienne définie DDD par 100 lits occupés jour OBD La tendance croissante dans l’utilisation de la vancomycine et la téicoplanine était significative vancomycine, 011 DDD / 100 OBD / an [IC 95%, 005-016]; teicoplanine, 016 DDD / 100 OBD / y [IC à 95%, 010-022]; P & lt; 0001 Abréviations: BSI, infections de la circulation sanguine; Teic, teicoplanine; Vanc, vancomycinWhether V-MICs changé au sein des patients individuels au fil du temps a également été évaluée V-MIC ont été déterminées dans 181 isolats BSI répétés obtenus de 155 patients dans les 6 mois Il n’y avait pas de différence significative dans le nombre d’isolats répétés avec & lt; 1 E test de lecture du premier isolat dans les 6 mois 13/181 vs 8/181 isolats; P & gt; 05 ou pendant la période minimale de traitement de SARM-BSI de 14 jours 1/66 vs 2 / 66La signification pronostique du groupe clonal et V-MIC 15 versus 15-2 μg / mL pour le foyer d’infection a été étudiée dans 693 des 695 cas cliniques. BSI significatifs pour lesquels des V-MIC étaient disponibles Une comparaison des caractéristiques cliniques et démographiques des patients dans les catégories V-MIC faible et élevée a montré des différences significatives dans le type de clone, l’âge du patient et le foyer d’infection Tableau 1; Cependant, il n’y avait pas de différence de mortalité ou de taux de BSI persistante ou récurrente. La répartition des types de spas dominants et des allotypes de SCCmec par CC et V-MIC est montrée dans le tableau 2.

Tableau 1Caractéristiques cliniques et démographiques des infections sanguines à Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline cliniquement significatives Épisodes dans les catégories de concentration minimale inhibitrice de la vancomycine basse et élevée Vancomycin MIC & lt; 15 μg / mL 15-2 μg / mL P Caractéristiques n = 583 n = 111 Groupe de clonage MRSA, Non% & lt; 0001 CC22 218 374 18 162 CC30 297 509 6 541 Non-CC22 / 30 68 117 87 784 Âge, moyenne ± SD, y 641 ± 159 587 ± 172 002 Sexe féminin, Non% 191 328 39 351 706 Milieu hospitalier, No% a 071 Accident et urgence 26 468 6 571 Unité à haute dépendance 37 665 10 952 Unité de soins intensifs 142 255 38 362 Médical 163 293 31 295 Service rénal 69 124 6 571 Service chirurgical 105 189 13 124 Autre 14 252 1 095 BSI persistant, Non% 30 51 5 45 963 BSI récurrent, Non% 41 70 8 72 892 Concentration sur l’infection, Non% b 022 Non foyer 103 177 18 162 Hématogène: os ou articulations 40 686 7 631 Hématogène: endocarde 16 274 9 811 Hématogène: os et endocarde 0 000 1 09 0 Concentration d’invasion seulement 424 727 76 685 CRBSI 306 525 61 550 Autres 118 202 15 135 Mortalité, décès, Non% 170 292 36 324 563 CRBSI traités avec la vancomycine, Non% 242 415 53 477 265 Métastases septiques après CRBSI, No% e 9 372 6 113 034 Vancomycin MIC & lt; 15 μg / mL 15-2 μg / mL P Caractéristiques n = 583 n = 111 Groupe de clonage MRSA, Non% & lt; 0001 CC22 218 374 18 162 CC30 297 509 6 541 Non-CC22 / 30 68 117 87 784 Âge, moyenne ± SD, y 641 ± 159 587 ± 172 002 Sexe féminin, Non% 191 328 39 351 706 Milieu hospitalier, No% a 071 Accident et urgence 26 468 6 571 Unité à haute dépendance 37 665 10 952 Unité de soins intensifs 142 255 38 362 Médical 163 293 31 295 Service rénal 69 124 6 571 Service chirurgical 105 189 13 124 Autre 14 252 1 095 BSI persistant, Non% 30 51 5 45 963 BSI récurrent, Non% 41 70 8 72 892 Concentration sur l’infection, Non% b 022 Non foyer 103 177 18 162 Hématogène: os ou articulations 40 686 7 631 Hématogène: endocarde 16 274 9 811 Hématogène: os et endocarde 0 000 1 09 0 Concentration d’invasion seulement 424 727 76 685 CRBSI 306 525 61 550 Autres 118 202 15 135 Mortalité, décès, Non% 170 292 36 324 563 CRBSI traités avec la vancomycine, Non% 242 415 53 477 265 Métastases septiques après CRBSI, No% e 9 372 6 113 034 lectures de MIC de Vancomycin étaient disponibles pour 694 de 695 BSIsbreviations: BSI, infection de circulation sanguine; CRBSI, BSI lié au cathéter; MIC, concentration inhibitrice minimale; SARM, Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline; SD, déviation standarda Le paramètre hospitalier était absent pour 33 des 694 isolatsbOu à la fois un foyer d’invasion et un foyer hématogène ont été identifiés dans le même épisode n = 26 il a été désigné selon la catégorie hématogènecTrois étaient à droite 1 pour chaque groupe clone, 2 étaient communauté acquis à la fois non-CC22 / 30 et 10 sur 26 38% étaient sur prothèses valvulaires «Autres» foyers d’invasion inclus peau et tissus mous n = 30, plaies sternales n = 22, autres plaies n = 28, voies urinaires n = 18, voies respiratoires n = 15, tractus gastro-intestinal n = 4, greffes vasculaires n = 4, et divers n = 12 métastases septiques sont survenus chez 7 patients avec des infections osseuses et articulaires et 9 avec endocardite 1 patient avait

Tableau 2Distribution des allotypes du chromosome mec des cassettes staphylococciques et des concentrations minimales inhibitrices de vancomycine des isolats de Staphylococcus aureus résistants à la méthicilline dans les types de spas dominants dans chaque groupe clonal complexe SCCmec Type Vancomycin MIC Clone et spa Type Total Non I II III IV NT <15 μg / mL 15-2 μg / mL CC22 273 0 0 0 273 0 255 934 18 66 t032 243 0 0 0 243 0 227 934 16 66 t022 11 0 0 0 11 0 11 1000 0 00 autres 19 0 0 0 19 0 17 895 2 56 CC30 349 0 347 0 0 2 343 983 6 17 t018 319 0 319 0 0 0 313 981 6 19 t012 24 0 23 0 0 1 24 1000 0 00 Autres 4 0 3 0 0 1 4 1000 0 00 Non-CC22 / 30 198 4 11 63 60 60 95 480 103 531 t037 73 0 0 63 0 10 18 247 55 753 t190 44 0 0 0 0 44 21 477 23 523 Autres 81 4 11 0 60 6 56 691 25 325 SCCmec Type Vancomycine MIC Clone et spa Type Total Non I II III IV NT <15 μg / mL 15-2 μg / mL CC22 273 0 0 0 273 0 255 934 18 66 t032 243 0 0 0 243 0 227 934 16 66 t022 11 0 0 0 11 0 11 1000 0 00 Autres 19 0 0 0 19 0 17 895 2 56 CC30 349 0 347 0 0 2 343 983 6 17 t018 319 0 319 0 0 0 313 981 6 19 t012 24 0 23 0 0 1 24 1000 0 00 Autres 4 0 3 0 0 1 4 1000 0 00 Non-CC22 / 30 198 4 11 63 60 60 95 480 103 531 t037 73 0 0 63 0 10 18 247 55 753 t190 44 0 0 0 0 44 21 477 23 523 Autres 81 4 11 0 60 6 56 691 25 325 Abréviations: CMI, concentrations minimales inhibitrices; NT, non typable; SSC, Staphylococcal cassos chromosomeView LargeUnivariate analyses de foyer d'infection a montré une association positive significative entre les isolats de V-MIC élevée et l'endocardite OR, 316; IC à 95%, 130-721 et entre le type de clone CC30 et un foyer d'invasion OR, 185; IC de 95%, 131-262 Tableau supplémentaire 1A Le tableau supplémentaire 2 présente d'autres détails sur le nombre de chaque infection focale dans chaque groupe potentiellement pronostique. 2Analyse de régression multinomiale multiple du foyer d'infection, prenant en compte toutes les covariables et interactions potentielles entre groupe clonal et V-MIC , ont identifié des isolats de CC22 ayant une V-MIC élevée comme étant fortement associés au ratio de risque relatif d'endocardite [RRR], 120; 95% CI, 372-389, avec une probabilité d'inclusion de 100% dans des modèles plausibles, alors que ni V-MIC ni CC22 seuls étaient des prédicteurs probables du foyer d'infection Tableau 3 Comme dans l'analyse univariée, CC30 - indépendamment de V-MIC- probabilité 935% de prédire un foyer d'invasion RRR, 173; IC à 95%, 111-270, bien que la taille de l'augmentation du risque ait été relativement faible. Il convient de noter que ni le groupe cloné, ni le V-MIC séparément ou en combinaison n'étaient des prédicteurs probables des infections osseuses et articulaires

Tableau 3 Régression logistique multinomiale du foyer d’infection dans les infections sanguines Staphylococcus aureus cliniquement significatives et résistantes à la méthicilline BSI cliniquement significatives n = 693a Niveaux variables de référence P! = 0 RRR 95% CI Os, joint n = 47 Âge 55 100 099-101 Homme Femme 0 MIC <15> 15 0 Non CC22 / 30 CC22 0 CC30 0 MIC ≥ 15: non CC22 / 30 MIC ≥15: CC22 0 CMI ≥15: CC30 35 105 056-194 Endocardite n = 25 Âge 0 Homme Femme 0 CMI 15 ≥15 0 Non CC22 / 30 CC22 47 097 068-138 CC30 34 102 079-130 CMI ≥15: non -CC22 / 30 MIC ≥15: CC22 100 120 372-389 CMI ≥15: CC30 7 117 034-403 Concentration d’invasion seulement n = 500 Âge 0 Homme Femme 42 099 089-111 CMI <15> 15 33 101 089-114 Non-CC22 / 30 CC22 0 CC30 935 173 111-270 CMI ≥15: non-CC22 / 30 CMI ≥15: CC22 0 CMI ≥15: CC30 72 091 040-205 BSI cliniquement significatifs n = 693a Niveaux variables de référence P! = 0 RRR 95% CI Os, joint n = 47 Âge 55 100 099-101 Homme Femme 0 MIC <15> 15 0 Non CC22 / 30 CC22 0 CC30 0 MIC ≥ 15: non CC22 / 30 MIC ≥15: CC22 0 CMI ≥15: CC30 35 105 056-194 Endocardite n = 25 Âge 0 Homme Femme 0 CMI 15 ≥15 0 Non CC22 / 30 CC22 47 097 068-138 CC30 34 102 079-130 CMI ≥15: non -CC22 / 30 MIC ≥15: CC22 100 120 372-389 CMI ≥15: CC30 7 117 034-403 Concentration d’invasion seulement n = 500 Âge 0 Homme Femme 42 099 089-111 CMI <15> 15 33 101 089-114 Non CC22 / 30 CC22 0 CC30 935 173 111-270 CMI ≥15: non-CC22 / 30 CMI ≥15: CC22 0 CMI ≥15: CC30 72 091 040-205 Abréviation: bactériémies bactériennes, infections de la circulation sanguine; CI, intervalle de confiance; MIC, concentration inhibitrice minimale; RRR, ratio de risque relatif Une patiente atteinte d’ostéomyélite et d’endocardite a été retirée de l’analyse «No focus» était l’alternative de base dans l’analyse multinomiale n = 121 P! = 0 représente la probabilité a posteriori d’inclure une covariable spécifique dans le modèle. Les RRR correspondent aux estimations moyennées par modèle des 10 modèles les plus probables. Le meilleur modèle avait une probabilité a posteriori de 55% et estimait que CC22 avec une CMI ≥15 μg / le mL a augmenté le RRR d’endocarditis par un facteur de 11 IC à 95%, 37-36, et CC30 a augmenté le RRR d’infection aux sites d’invasion par 18 13-25, comparé à d’autres groupes clonaux pour étudier l’impact potentiel des variables de traitement sur le développement d’une complication hématogène, une analyse séparée a été réalisée sur métastases septiques après CRBSI n = 295 Les analyses univariées ont montré une association négative significative entre l’ablation du cathéter dans les 2 jours suivant le premier BSI et le développement d’une métastase septique. MIC isolats Supplémentaire Tableau 1B Les analyses incluant toutes les covariables et l’interaction entre le groupe clone et la V-MIC ont démontré que les V-MIC CC22 élevés les isolats prédisent une augmentation RRR, 106; IC à 95%, 126-883, et retrait précoce du cathéter une diminution RRR, 008; IC à 95% 002-037 du risque de développer une métastase septique D’autres covariables avaient une probabilité minime d’inclusion dans les modèles Tableau 4

Tableau 4 Régression logistique de la métastase septique après le traitement de la vancomycine des infections de la circulation sanguine liées au cathéter CRBSI traitées avec de la vancomycine n = 295 Niveaux de référence de référence P! = 0 OU 95% IC Métastase septique après CRBSI n = 15 Âge 56 100 099-101 Homme Femme 36 101 078-130 Jours avant le retrait du cathéter,> -2d ± 2d 100 008 002-037 & 2t 61 095 057-159 Jours depuis le début du traitement par la vancomycine,> -2d ± 2d 42 098 071-135> 2d 37 099 071-138 CMI <15> 15 37 099 064-152 Non CC22 / 30 CC22 48 097 063-150 CC30 92 109 055-219 CMI ≥15: non-CC22 / 30 CMI ≥15: CC22 100 106 126-883 CRBSI traités à la vancomycine n = 295 Niveaux de référence de référence P! = 0 OU 95% IC Métastase septique après CRBSI n = 15 Âge 56 100 099-101 Homme Femme 36 101 078-130 Jours avant le retrait du cathéter,> -2d ± 2d 100 008 002-037 & 2t 61 095 057-159 Jours depuis le début du traitement par la vancomycine,> -2d ± 2d 42 098 071-135> 2d 37 099 071-138 CMI <15> 15 37 099 064-152 Non CC22 / 30 CC22 48 097 063-150 CC30 92 109 055-219 CMI ≥15: non-CC22 / 30 CMI ≥15: CC22 100 106 126-883 CC30 a été retiré de l’interaction entre les clones et les CMI des concentrations minimales inhibitrices, car seulement 3 CC30 avec des CMI ≥15 ont été identifiés P! = 0 représente la probabilité a posteriori d’inclure une covariable spécifique dans le modèle. Les odds ratios correspondent aux estimations moyennées par le modèle des 9 modèles les plus probables. Le meilleur modèle a une probabilité a posteriori de 59% et estime le retrait du cathéter à 2 jours de la première collecte de sang positif ont diminué les chances de métastases septiques de 92% 008; Intervalle de confiance à 95% [IC], 002-037, alors que les CRBSI liées au cathéter liées au cathéter dues à CC22 avec une CMI élevée ont augmenté le taux de métastase septique d’un facteur de 96 IC à 95%, 13-713, comparé au non CC22 / 30 isolats avec des CMI similaires Les analyses incluant les données imputées étaient cohérentes avec celles excluant les observations imputées. Abréviation: d, daysView Large

DISCUSSION

Les complications hématogènes sont précédées d’une invasion de surface et de BSI dont la prise en charge affecte le risque de développer des complications. Nous avons donc réalisé une analyse des métastases septiques après CRBSI pour déterminer si l’association avec des isolats V-MIC CC22 persiste dans un modèle intégrant un traitement. variables Le modèle a identifié un fort effet protecteur de l’ablation précoce du cathéter, compatible avec d’autres études [32-35]. Il a également identifié une forte association entre les clones V-MIC CC22 et les métastases septiques, bien qu’il n’y ait pas suffisamment d’observations pour séparer l’endocardite infections articulaires Nous n’avons pas étudié plus avant les différences potentielles de mortalité associées aux souches V-MIC élevées et faibles car nos données cliniques étaient insuffisantes pour contrôler adéquatement les nombreux facteurs de confusion potentiels agissant sur des patients ayant des foyers différents, dans différents contextes cliniques sur la longue période de temps Bien que les études précédentes Nous avons signalé une association entre le génotype ou la réduction de la susceptibilité à la vancomycine et des complications hématogènes, ce rapport indique une interaction entre ces deux variables importantes. Notamment, le CC30 a été associé aux infections invasives [14], aux complications hématogènes et à la bactériémie persistante. [36], mais les effets ont généralement une signification limite Nous avons également observé une association cohérente mais faible entre CC30 et les foyers d’invasion indépendants de V-MIC Il serait intéressant de déterminer les V-MICs dans ces autres étudesIl y a eu un intérêt dans les souches de SARM associées avec bactériémie persistante liée au gène régulateur accessoire agr II ou agr dysfonctionnement, phénotype hVISA, endocardite, résistance aux protéines microbiennes plaquettaires et adhésion aux protéines de la matrice extracellulaire [20, 36] Les souches hVISA en particulier ont été associées à une endocardite [37-39 ], habituellement sous la forme de cas sporadiques provenant de plusieurs centres. les trains précèdent l’endocardite ou sont une conséquence de la thérapie à la vancomycine de ces infections à haute inoculum Nous avons analysé le premier isolat de SARM; Ainsi, l’absence d’isolats hVISA et l’absence d’un phénotype de bactériémie persistante dans le groupe V-MIC élevé suggèrent que de tels phénomènes peuvent ne pas expliquer les observations rapportées ici. Nous avons identifié un petit nombre de souches de V-MIC. 5% des isolats hTISA nécessiteront un examen plus approfondi Les analyses d’isolats de MRSA présentant une sensibilité réduite à la vancomycine ont identifié des modifications profondes de la paroi cellulaire liées aux mutations des gènes régulant l’immunité aux peptides antimicrobiens [12, 13]. pourrait être liée à la persistance et à la capacité d’infecter les sites distaux, tels que les valves cardiaques. Il reste à déterminer si un tel phénotype est limité à certains génotypes de SARM ou si les génotypes ont des seuils V-MIC différents. Il manquait des points de données, et il n’y avait pas de données sur la durée du traitement par la vancomycine et les taux sériques. Epidemiologi Les facteurs de risque cal n’étaient pas disponibles pour distinguer les isolats associés à la santé et à la communauté, en particulier pour les isolats non CC22 / CC30. Ce groupe serait probablement dominé par d’autres clones de SARM de soins de santé reconnus ou sporadiques. ] et les isolats SCCmec I ou II représentaient 44% de ce groupe, et seulement 7% étaient identifiés au service des urgences. Malgré une grande collection, il n’y avait qu’un petit nombre d’infections profondes et d’isolats CC22 ou CC30 avec un V-MIC élevé. Ces observations nécessitent donc une confirmation dans d’autres études Enfin, le groupe non-CC22 / 30 était constitué de plusieurs génotypes pouvant contenir des clones ayant des effets divergents. Notre étude possède cependant un certain nombre de forces importantes. Elle inclut des données de génotypage utilisant une combinaison de spa et SCCmec pour définir la lignée, qui n’a pas été réalisée dans de nombreuses autres études MIC, et détaillée prospectivement recueillies des données cliniques sur le foyer de l’infection Nous avons également utilisé une approche conservatrice de l’analyse de régression multiple BMA qui fournit des intervalles de confiance plus larges mais présente néanmoins des avantages importants par rapport aux méthodes de sélection par variables plus courantes, qui conduisent souvent à une surestimation et une sous-estimation de l’incertitude du modèle. En résumé, ce rapport fournit des preuves de la réduction de la sensibilité à la vancomycine due au remplacement clonal et au fluage dans les clones, dans le cadre d’un programme de lutte contre le SARM local efficace. Une lignée de SARM dominante globale CC22 était associée à une capacité accrue de provoquer une endocardite liée. avec une sensibilité réduite à la vancomycine L’émergence et la sélection de tels clones seraient d’une importance clinique importante et nécessitent une évaluation dans d’autres études

Remarques

Remerciements

Nous remercions Paul Wade d’avoir fourni des données sur l’utilisation de la vancomycine et de la téicoplanine, Naghum Dawood pour l’aide à la mise en place des tests d’essai E et Biomerieux pour le don des bandelettes d’analyse E

Aide financière

Ce travail a été soutenu par Guy et St Thomas ‘Charity RB et JDE, le ministère de la Santé par l’Institut National de Recherche en Santé du Centre de Recherche Biomédicale de la Fondation National Health Service Trust de Guy et St Thomas en partenariat avec King’s College London JDE, et Novartis UK subvention à l’éducation sans restriction

Conflits d’intérêts potentiels

JAO est employé à temps partiel par Bioquell RB a reçu une aide salariale de 50% sous la forme d’une subvention éducative sans restriction de Novartis UK JE a assisté à des conseils consultatifs pour Novartis UK et Pfizer GLF a assisté aux conseils consultatifs de Pfizer, Wyeth et GlaxoSmithKline. Bureau des conférenciers pour Pfizer et Wyeth Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués